Analyse von sACE2 und sTMPRSS2 bei Kindern und Erwachsenen mit und ohne COVID-19

Abstract

Die durch das severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) aus-gelöste coronavirus disease 2019 (COVID-19) Pandemie sorgt seit Dezember 2019 welt-weit für Krankheitsfälle mit zum Teil letalem Verlauf. Während verschiedene Risikofakto-ren, wie höheres Alter, männliches Geschlecht, Adipositas und Vorerkrankungen für einen schweren Krankheitsverlauf bekannt sind [125,194], ist es weitgehend unklar welche pa-thophysiologischen Unterschiede dem Risikoanstieg zugrunde liegen. Auffällig ist der mil-de Krankheitsverlauf insbesondere bei Kindern [122]. Schlüsselenzyme für die Infektion mit SARS-CoV-2 sind das angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), das als Rezeptor für SARS-CoV-2 dient, und die transmembrane protease serine subtype 2 (TMPRSS2) die durch Spaltung des viralen Spike-Proteins die Fusion des Virus mit der Zelle unterstützt [79]. Das gibt Grund zur Annahme, dass Unterschiede in der Verteilung beider Enzyme Hinweise auf verschiedene Krankheitsverläufe geben können. Ziel dieser Arbeit war es, durch Messung der löslichen TMRPSS2- und ACE2-Konzentrationen (sTMPRSS2 bzw. sACE2) im Blut, Einblicke in die Bedeutung beider Enzyme als pathophysiologischen Risikofaktor für einen schweren Verlauf von COVID-19 zu erhalten. Hierzu wurden 576 Probanden in die Studie eingeschlossen, davon waren etwas weniger als die Hälfte (285) Kinder und Jugendliche. 41 Probanden, davon zehn Kinder, waren an COVID-19 erkrankt, 63 Probanden dienten als gesunde Kontrollen und 12 Probanden hatten das Down-Syndrom. Die restlichen Proben stammten von kranker Erwachsenen (197) bzw. Kindern (263). Mittels (ELISA) wurde die sACE2 und sTPRSS2-Konzentration in Lithium-Heparin-Plasma oder Serum gemessen und zwischen den Grup-pen, und nach Alter und Geschlecht, verglichen. Patienten mit COVID-19 hatten signifikant erhöhte sACE2-Werte im Vergleich zu Gesun-den, und wiesen, im Vergleich zu allen anderen Gruppen, die höchste sACE2-Konzentration auf. Kinder mit COVID-19 hatten niedrigere sACE2-Werte als Erwachsene mit COVID-19 und die sACE2-Konzentration stieg mit dem Alter an. Probanden mit Down-Syndrom und Probanden mit internistischen Vorerkrankung hatten signifikant hö-here sACE2-Level als Gesunde. Die sACE2-Konzentration bei männlichen Probanden war höher als die der weiblichen Probanden, wenngleich der Unterschied nicht signifikant war. Die TMPRSS2-Messung verlief frustran. Die Ergebnisse zeigen, dass Risikogruppen (Vor-erkrankung, Down-Syndrom) höhere sACE2-Level haben, wohingegen Kinder, die meist mild an COVID-19 erkranken, niedrigere sACE2-Level als Erwachsene mit COVID-19 aufweisen. Das gibt Hinweise auf die Bedeutung von sACE2 als Risikofaktor bei COVID-19 und bietet einen Erklärungsansatz für den milden Verlauf von COVID 19 bei Kindern. Um die Ergebnisse weiter zu untersuchen sind prospektive Studien zur sACE2-Konzentration bei Personen mit und ohne COVID-19 notwendig. Dadurch könnte die sACE2-Konzentration als Risikomarker für COVID-19 im klinischen Setting an Bedeutung gewinnen.

The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, caused by the severe acute respira-tory syndrome coronavirus type 2 (SARS-CoV-2) is responsible for illness and cases of death all over the world since it emerged in December 2019. While various risk factors for a severe course of the disease, such as higher age, male gender, obesity and preexisting illnesses are known [125,194], it is largely unclear which pathophysiological differences cause the increased risk. Notably the mild course of the disease in children is conspicuous [122]. Key enzymes for infection with SARS-CoV-2 are angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), which serves as a receptor for SARS-CoV-2, and transmembrane protease serine subtype 2 (TMPRSS2), which is involved in the fusion with the cell by cleaving the viral spike-protein [79]. Thus, differences in the distribution of both enzymes can provide in-sights in different courses of COVID-19. The aim of this study was to gain insights into the relevance of both enzymes as a patho-physiological risk factor for a severe course of COVID-19, by measuring the soluble TMRPSS2 and ACE2 concentrations (sTMPRSS2 and sACE2) in blood samples. There-fore, 576 individuals were included in the study, about half of them (285) were children and adolescents. 41, including ten children, suffered from COVID-19, 63 individuals served as healthy controls, and 12 subjects had Down-syndrome. The remaining subjects were sick adults (197) or children (263). The sACE2 and sTPRSS2 concentrations in lithi-um-heparin-plasma or serum were measured using an ELISA and were compared between the groups, by age and sex. Patients with COVID-19 had significantly elevated sACE2 levels compared to healthy individuals and had the highest sACE2 concentration of all groups. Children with COVID-19 had lower sACE2 levels than adults with COVID-19, and the level of sACE2 increased with age. Subjects with Down-syndrome, as well as individuals with preexisting internal disease had significantly elevated sACE2 levels compared to healthy individuals. The in-fluence of sex on sACE2 was not significant in the study, but the sACE2 concentration in male individuals was higher than that in female individuals. The TMPRSS2 measurement wasn’t successful. Our results show that risk groups (pre-existing illness, Down-syndrome) have higher sACE2 levels, whereas children, with mostly mild symptoms of COVID-19 present lower sACE2 levels than adults with COVID-19. This could indicate the importance of sACE2 as a risk factor in COVID 19 and it is a possible explanation for the mild course of COVID-19 in children. To further investigate the results, prospective studies on sACE2 concentrations in individ-uals with and without COVID-19 are needed. With this, the sACE2 concentration could gain importance as risk marker for COVID-19 in clinical settings. (This abstract has been used in a similar form in a paper published as a part of this thesis [210]).