Der negative Effekt von Protonenpumpeninhibitoren bei Leberzirrhose ist abhängig von häufigen Genvarianten

Abstract

Der negative Effekt von Protonenpumpeninhibitoren bei Leberzirrhose ist abhängig von häufigen Genvariaten Hintergrund: Protonenpumpeninhibitoren (PPI) begünstigen infektiöse Komplikationen und erhöhen möglicherweise die Mortalität von Patienten mit Leberzirrhose. Häufige Risikovarianten in den Patatinlike Phospholipase Protein 3 (PNPLA3)- und Membrane-bound O-acyltransferase domain-containing protein 7 (MBOAT7) Genen tragen zur Progression chronischer Leberkrankheiten bei. Daher haben wir den Einfluss der PPI-Einnahme auf Überleben und Entstehung systemischer Komplikationen bei Patienten mit Leberzirrhose in Abhängigkeit vom Vorhandensein dieser genetischen Risikovarianten untersucht. Patienten und Methoden Insgesamt wurden 998 Patienten aus den Universitätskliniken in Homburg und Halle zwischen 2014 und 2018 eingeschlossen. Die PPI-Einnahme wurde als tägliche, dauerhaft eingenommene Dosis von 20 mg Pantoprazol (oder eine äquivalente Dosis eines anderen PPI) definiert. Nach der Genotypisierung der Risikovarianten rs738409 in PNPLA3 und rs641738 in MBOAT7 wurden das transplantationsfreie Überleben sowie das Auftreten von Komplikationen der Leberzirrhose prospektiv erfasst, und nach dem Vorhandensein der Risikovarianten stratifiziert. Ergebnisse: Insgesamt wurden 700 Patienten mit PPI-Einnahme (70%) eingeschlossen. Von diesen Patienten erhielten 94,2% Pantoprazol (63% 40 mg, 30% 80 mg und 7% 20 mg p.d.). Von den übrigen 5,8% wurden 21 Patienten (5,5%) mit den Wirkstoffen Omeprazol/Esomeprazol therapiert. Ein Patient (0,3%) erhielt Lansoprazol. Das mediane Alter lag bei 61 (IQR 25%-75%: 53 - 68) Jahren, der mediane MELD Score bei 11 (IQR 25%-75%: 8 - 15) Punkten. Die Zirrhose war bei 537 (54%) alkoholischer, bei 166 (17%) viraler und bei 295 (29%) anderer Genese. In der Überlebenszeitanalyse nach Kaplan Meier war das transplantationsfreie Überleben von Patienten mit PPI-Einnahme ohne PNPLA3 Risikovariante verkürzt (Log rank p=0.005), wohingegen bei Patienten mit Nachweis einer Risikovariante in PNPLA3 keine signifikant verkürzte transplantationsfreie Überlebenszeit vorlag (Log rank p=0.20). In der univariaten Cox-Regression waren unter anderem weibliches Geschlecht, Bilirubin, Kreatinin, Albumin, INR, PPI und alkoholische Lebererkrankung unabhängige Prädiktoren für das transplantationsfreie Überleben in der Gesamtkohorte. In der multivariaten Cox-Regression verblieben bei den Trägern derWildtyp-Allele PPI (adjustierte Hazard Ratio [aHR] 0,48; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,23 - 0,96; p=0,039) und MELD-Score (aHR 1,17; 95% CI 1,13 - 1,22; p<0,001), bei den Trägern der PNPLA3 Risikovariante nur der MELD-Score (aHR 1,16; 95% CI 1,13 - 1,19; p<0,001) als unabhängige Prädiktoren. Für alle Endpunkte wurde für die MBOAT7-Variante keine Unterschiede gefunden. Unter den PPI-assoziierten Komplikationen ergab sich nur für bakterielle Infektionen ein ähnliches Risiko bei Patienten mit- (Odds ratio [OR] 2,20; 95% CI 1,23 - 3,93; p=0,007) und ohne (OR 2,23; 95% CI 1,23 - 4,05; p=0,007) PNPLA3 Risikoallel. Schlussfolgerungen: In dieser prospektiven Kohorte zeigte sich nur bei Patienten ohne PNPLA3 Risikovariante ein geringeres transplantationsfreies Überleben bei PPI-Einnahme. Bei Trägern der PNPLA3 Risikovariante hingegen konnte zwischen Patienten mit und ohne PPI-Einnahme kein signifikanter Unterschied in der transplantationsfreien Überlebenszeit gefunden werden. Mechanistische Untersuchungen dieser Gen-Umwelt-Interaktion sind nun erforderlich.

Detrimental effect of proton pump inhibitors in cirrhosis depends on common gene variation Background Proton pump inhibitors (PPI) increase adverse events and potentially mortality in patients with cirrhosis. Common risk variants in the Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) and Membrane-bound O-acyltransferase domain-containing protein 7 (MBOAT7) genes contribute to progressive chronic liver disease. We aimed to investigate the impact of PPI intake on the survival and the development of hepatic complications in patients with cirrhosis stratified for these genetic risk variants. Patients and methods: Overall, 998 patients with cirrhosis in two German academic medical centers in Homburg and Halle were included between 2014 and 2018. We defined PPI use as a daily dose 20 mg pantoprazole (or an equivalent dose of other PPI) taken continuously. Patients were genotyped for the risk variants rs738409 (PNPLA3) and rs641738 (MBOAT7) by allelic discrimination assays. Prospective follow-up was conducted, and transplant-free survival and complications in cirrhosis were recorded, stratified by the presence of risk genotypes. Results: In total, 700 PPI users (70%) were identified. Among the patients on PPI, 94,2% received pantoprazole (63% 40mg, 30% 80mg and 7% 20mg daily, data available in 54%). Among the rest 5,8% 21 patients (5,5%) received omeprazole/esomeprazole. One patient was treated with lansoprazole (0,3%). Median age was 61 (IQR 25%-75%: 53-68) years, and median MELD score was 11 ((IQR 25%-75%: 8-15). Cirrhosis was alcoholic in 537 (54%), viral etiology was present in 166 (17%) and other etiologies in 295 (29%) patients. Survival times, which were analyzed with the Kaplan-Meier method, were significantly worse (Log rank p=0.005) in carriers of the wild-type allels of the PNPLA3 gene with PPI intake. But there were no differences (Log rank p=0.20) in transplant-free survival between taking PPI or not in patients with PNPLA3 riskvariants. In univariate cox regression analyses independent predictors of transplant-free survival were female sex, bilirubin, creatinine, albumin, INR, PPI, and alcoholic liver disease. In multivariate cox regression models, independent predictors in carriers of the wild-type variant were PPI (adjusted hazard ratio [aHR] 0.48, 95% confidence interval [CI] 0.23-0.96; p=0.039) and MELD (aHR 1.17, 95% CI 1.13-1.22; p<0.001), whereas in carriers of the PNPLA3 risk variant only MELD (aHR 1.16, 95% CI: 1.13-1.19; p<0.001) was associated. With regards to the MBOAT7 variant, dose and type of PPI as well as liver-related vs. all-cause mortality no differences were detected. For hepatic complications in association with PPI intake, only bacterial infections were associated with a similar increased risk in patients with (Odds ratio [OR] 2.20, 95% CI 1.23-3.93; p=0.007) and without (OR 2.23, 95% CI 1.23-4.05; p=0.007) PNPLA3 risk alleles. Conclusion: In this large prospective cohort, reduced transplant-free survival in patients with cirrhosis taking PPI was present only in carriers of wild-type alleles of the PNPLA3 gene. There were no differences in transplant-free survival between taking PPI or not in patients with PNPLA3 riskvariants. Mechanistic studies of this gene-environment interaction are warranted.