Einschätzung des Elternalters als Risikofaktor für ein häufigeres Auftreten eines Nephroblastoms im Kindesalter und Zusammenhang zu dessen Subtypen

Abstract

Hintergrund: Als häufigster Nierentumor bei Kindern ist der Wilms-Tumor immer wieder Gegenstand klinischer Forschung und die erfolgreiche Behandlung ist in Studienprotokollen festgelegt. Es gibt viele Arbeiten, die sich mit der Ätiologie des Nephroblastoms beschäftigen und es konnten viele Gene identifiziert werden, die mit dem Nephroblastom vergesellschaftet sind und es kommen weiterhin welche hinzu. (1) Unklar sind weiterhin die Zusammenhänge zwischen Nierenentwicklung und Tumorentstehung, sowie die unterschiedliche Aggressivität und Rezidivneigung. Zusätzlich sind Einflüsse und Risikofaktoren nicht vollständig detektiert. Das Elternalter spielt bei verschiedenen anderen kindlichen Erkrankungen eine Rolle und ist auch in Zusammenhang zu kindlichen Krebserkrankungen immer wieder als Risikofaktor in der Diskussion. Im Zuge dessen soll diese Arbeit sowohl das Alter der Mütter als auch das Alter der Väter bei Geburt der Kinder als Risikofaktor für das Auftreten von Wilms-Tumoren bei Kindern einschätzen: Dabei stellt sich insbesondere die Frage, ob ein höheres Alter der Mütter oder Väter mit einer höheren Rate von Nephroblastomen einhergeht. Entsprechend könnte dies zu Empfehlungen für Früherkennungsuntersuchungen mittels abdominalen Ultraschalls führen. Methodik: Die Grundlage dieser Arbeit bilden die prospektiven, randomisierten und multizentrischen Studiendaten aus SIOP9/GPO, SIOP 93-01/GPOH, SIOP 2001, mit einer Fallzahl n = 3991 aus den Jahren 1989-2020. Davon stammen bis auf 151 aus der Schweiz und 180 aus Österreich alle anderen Patienten aus Deutschland. Die Kontrolldaten stammen vom statistischen Bundesamt und enthalten die, nach Alter der Mütter und der Väter sortierten, Geburten der Jahre 1960-2019 in Deutschland. Die Daten wurden zur besseren Vergleichbarkeit auf die gleichen Betrachtungszeiträume bereinigt. Die Mütter und Väter der Studienpatienten wurden gesondert betrachtet. Zum jeweiligen Vergleich der Mittelwerte des mütterlichen Alters und des väterlichen Alters wurden t-Tests, Welch-Tests, vergleichenden Statistiken und deskriptiven Analysen durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 wurde als signifikant definiert. Mit der Cox-Regression wurden außerdem die Überlebenszeiten begutachtet und mit Martingale-Residual-Plots dargestellt. Ergebnisse: Betrachtet wurde ab dem Jahr 1990 eine Fallzahl n = 2277 für das mütterliche Alter der Studienpatienten und ab dem Jahr 1991 eine Fallzahl n = 2176 für das väterliche Alter der Studienpatienten. Die Fallzahl der Kontrolldaten in den Jahren 1990 - 2019 betrug für das mütterliche Alter bei Geburt n = 22.342.629 und für die Väter ergab sich aus den Kontrolldaten von 1991 – 2019 eine Fallzahl n = 18.973.274. Für das mütterliche Alter der Studienpatienten ergaben sich folgende Werte: Mittelwert des Alters 29,68 Jahre mit einer Standardabweichung von 5,393 Jahren. In der Kontrollgruppe ergaben sich für das Alter der Mütter folgende Werte: Mittelwert des Alters 29,83 Jahre mit einer Standardabweichung von 5,363 Jahren. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied im mütterlichen Alter. Damit zeigt sich kein höheres Alter der Mütter bei den Studienpatienten. Auch bei der Betrachtung der histologischen Untergruppen gab es keine signifikanten Unterschiede, wobei sich in der histologischen Ausprägung „Mischtyp“ mit der Fallzahl n = 560 bei einem Mittelwert des Alters von 29,34 Jahren und einer Standardabweichung von 5,547 Jahren ein signifikanter Unterschied mit einem zweiseitigen p-Wert von 0,037 zeigte. Die Mütter waren bei dieser Gruppe jedoch jünger als in den Kontrollfällen aus der Gesamtbevölkerung, so dass man feststellen kann, dass auch hier ein höheres Alter der Mütter keine Rolle spielt. Zusätzlich wurde das mütterliche Alter auch bei Studienpatienten mit syndromalen Erkrankungen allgemein und jeweils für die einzelnen Syndrome analysiert und mit der Kontrollgruppe verglichen. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied in den Mittelwerten des mütterlichen Alters. Das väterliche Alter wurde getrennt analysiert und es ergaben sich folgende Werte für die Väter der Studienpatienten: Mittelwert des Alters 32,77 Jahre, sowie eine Standardabweichung von 6,388 Jahren. In der Kontrollgruppe ergaben sich für das Alter der Väter folgende Werte: Mittelwert des Alters 33,07 Jahre, sowie eine Standardabweichung von 5,948 Jahren. Nach der Analyse zeigte sich ein signifikanter Unterschied mit einem zweiseitigen p-Wert von 0,028. Die Väter der Studienpatienten sind damit signifikant jünger und es ist bewiesen, dass ein höheres Alter ein häufigeres Auftreten eines Wilms Tumors nicht begünstigt. Analog zu den Müttern erfolgten auch bei den Vätern Analysen in Bezug auf die unterschiedlichen histologischen Ausprägungen und die einzelnen syndromalen Erkrankungen. Als Ergebnisse konnten auch hier keine signifikanten Unterschiede im väterlichen Alter bei Geburt des Kindes festgestellt werden. Zum Schluss wurde das Alter der Mütter und Väter bei verstorbenen Studienpatienten und die Überlebenszeit analysiert, um den Einfluss des elterlichen Alters bei Geburt der Studienpatienten in Bezug auf die Prognose abschätzen zu können. Sowohl bei den Müttern als auch bei den Vätern zeigten sich keine signifikanten Unterschiede, im Alter der Eltern bei Geburt ihrer Kinder, zu den jeweiligen Kontrolldaten. Schlussfolgerung: Eine eindeutige Identifikation des mütterlichen oder des väterlichen Alters als Risikofaktor für ein vermehrtes Auftreten von Wilms Tumoren bei Kindern bleibt aus. Das elterliche Alter spielt aber wohlmöglich eine Rolle, vor allem im Zusammenspiel mit anderen Faktoren. Eine genauere Differenzierung, beispielsweise in Bezug auf den Zeitpunkt des Auftretens des Nephroblastoms nach Geburt kann Sinn machen. Die Umweltbedingungen müssen für die Eltern der Kinder mit Wims Tumor und in der Kontrollgruppe gleich sein. Es sind schlichtweg viele unvorhersehbare Variablen, die das Ergebnis beeinflussen und somit vielleicht ein Auftreten eines Nephroblastoms bei Kindern von älteren Eltern begünstigen können. Am Beispiel der Exposition mit äußeren Faktoren (2) spielt das Alter der Eltern insofern eine Rolle, als dass das Risiko einer Erkrankung mit längerer Expositionszeit steigt. Es ist demnach, neben dem elterlichen Alter, die kumulative Exposition von Umweltfaktoren über einen längeren Zeitraum für ein gesteigertes Tumorrisiko verantwortlich. Daher sind weitere Untersuchungen notwendig, die neben dem Elternalter auch Umweltfaktoren betrachten und analysieren.

Background: As the most common renal tumor in children, Wilms' tumor is always the subject of clinical research and successful treatments are defined in study protocols. There are many papers looking at the etiology of nephroblastoma and many genes have been identified that are associated with nephroblastoma and new ones will be added. (1) The relationship between kidney development and tumorigenesis, as well as aggressiveness and recurrence tendency, are still unclear. In addition, new risk factors need to be detected. Parental age plays a role in various other childhood diseases and is also repeatedly discussed as a risk factor for childhood cancer. In this work, both the age of the mothers and the fathers at the birth of their children is analyzed as a risk factor for the occurrence of Wilms' tumors. This may help to give an outlook on early detection possibilities. Methods: This work is based on the prospective, randomized and multicenter study data from SIOP9/GPO, SIOP 93-01/GPOH, SIOP 2001, including 3991 patients from 1989-2020. Besides German patients 151 of them are from Switzerland and 180 from Austria. The control data come from the Federal Statistical Office and contain all births from 1960- 2019 in Germany, sorted by age of mothers and age of fathers. The data were adjusted to the same observation periods for better comparability. The mothers and fathers of the study patients were considered separately. For the respective comparison of the mean values of maternal age and paternal age, t-tests, Welch tests, comparative statistics and descriptive analyses were performed. A p-value < 0,05 was defined as significant. Survival times were also assessed with Cox regression and presented with martingale residual plots. Results: Maternal age was available in 2277 patients and paternal age in 2176 patients of the study cohort. For the maternal age at birth, the case number of the control cohort was 22.342.629 between 1990 - 2019 and for the fathers 18.973.274 between 1991 – 2019. The maternal age of the study patients was as follows: Mean age 29,68 years, and a standard deviation of 5,393 years. In the control group, the maternal age was as follows: Mean age 29,83 years, and a standard deviation of 5,363 years. There was no significant difference in maternal age between the study and the control cohort. Thus, there is no evidence of higher maternal age in study patients. There were also no significant differences analyzing at the histological subgroups, although a significant difference with a two-sided p-value of 0,037 was shown in "mixed type" histology (n = 560; mean age = 29,34 years and standard deviation = 5,547 years). However, the mothers in this group were younger than in the control group, so that it can be concluded that a higher maternal age does not play a role. In addition, maternal age was also analyzed in study patients with syndromic diseases in general and for individual syndromes and compared with the control group. Here, too, there was no significant difference in the mean values of maternal age. Paternal age was analyzed separately and resulted in the following values for the fathers of the study patients: Mean age 32,77 years, and a standard deviation = 6,388 years. In the control group, the age of the fathers was as follows: Mean age = 33,07 years, and standard deviation = 5,948 years. According to the analysis, a significant difference with a two-sided p-value of 0,028 was found. The fathers of the study patients are significantly younger, and it is proven that a higher age does not favor a more frequent occurrence of a Wilms tumor. Analogous to the mothers no significant differences in the paternal age at birth could be found for different histological manifestations or syndromes. Finally, the age of the mothers and fathers of deceased study patients and the survival time were analyzed to estimate the influence of the parental age at birth of study patients in relation to outcome. For both mothers and fathers, there were no significant differences in the age of the parents at the birth of their children compared to the respective control data. Conclusion: A clear identification of maternal or paternal age as a risk factor for an increased occurrence of Wilms' tumors in children remains elusive. However, parental age may play a role, especially in interaction with environmental factors. A more precise differentiation, for example in relation to the time of occurrence of the nephroblastoma after birth, may make sense. The environmental conditions must be the same for the parents of the children with Wim's tumor and in the control group. There are simply many unpredictable variables that can influence the outcome and thus perhaps favor an occurrence of nephroblastoma in children of older parents. Exposure to external factors (2), the age of parents plays a role as the risk increases with longer exposure times. So, it is not the parental age per se that is responsible, but the cumulative exposure over the longer period, which then also results in a cumulatively increased risk. Further studies are therefore necessary to take also environmental factors into consideration.