Entwicklung von 17β-HSD2-Inhibitoren mit und ohne Strukturelement für das Knochen-Targeting

Abstract

Osteoporose ist eine systemische Erkrankung des skelettalen Apparates und äußert sich in einer Degression der Knochendichte und in der Mikroarchitektur des Knochengewebes. Die Knochenstruktur stellt ein dynamischen Gewebe dar, das einem permanenten Umbaumechanismus unterzogen ist. Dabei werden zwei überwiegende Prozesse betrachtet, die auf zwei Zelltypen zurückzuführen sind: Knochenabbau durch Osteoklasten und Knochenbildung durch Osteoblasten. Da 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 2 (17β-HSD2) in den Osteoklasten exprimiert wird, die für den Knochenabbau verantwortlich sind, bietet die Inhibierung dieses Enzyms einen interessanten Ansatzpunkt in der Osteoporose Therapie. Dabei soll der Knochenabbau durch die Osteoklasten gehemmt und der Knochenaufbau stimuliert werden. Diese Arbeit beschreibt das Design und die Synthese von einem 17β-HSD2 Inhibitor, der in einem in vivo Experiment erfolgreich evaluiert wurde. Mit Hilfe eines Tiermodells wurde der Knochenaufbau mit einem μCT visualisiert und nachgewiesen. Dieser 17β-HSD2 Inhibitor wurde im Anschluss erfolgreich umgewandelt und für das Bone targeting mit einer Bisphosphonsäure umfunktionalisiert, um am Knochengewebe zu binden und den Wirkstoff lokal am Knochenmaterial freizusetzen. In einer weiteren pharmakokinetischen Studie konnte das erhaltene Drug als bioverfügbar deklariert werden, da es zum 17β-HSD2 Inhibitor verstoffwechselt wurde. In einem weiteren Projekt konnten erfolgreich drei nichtsteroidale potentiell selektive 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase 14 (17β-HSD14) Inhibitoren in einer mehrstufigen Synthese hergestellt werden. Die pharmakologische Untersuchung und Betrachtung steht aktuell noch aus.

Osteoporosis is a systemic disease of the skeletal apparatus and manifests itself in a degression of the bone density and regression in the microarchitecture of the bone tissue. The bone structure is a dynamic tissue that is subject to a permanent remodeling mechanism. Two predominant processes are considered, which can be traced back to two cell types: bone loss by osteoclasts and bone formation by osteoblasts. Since 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (17b-HSD2) is expressed in the osteoclasts, which are responsible for bone loss, the inhibition of this enzyme offers an interesting starting point in osteoporosis therapy. Bone loss due to osteoclasts should be inhibited and bone formation stimulated. This work describes the design and synthesis of a 17b-HSD2 inhibitor, which was successfully evaluated in an in vivo experiment. With the help of an animal model, the formation of bone structure was visualized and attested with a μCT. This 17b-HSD2 inhibitor was then successfully converted into a Drug and refunctionalized with a bisphosphonic acid for bone targeting in order to bind to the bone tissue and release the active ingredient locally on the bone material. In a further pharmacokinetic study, the obtained Drug could be declared as bioavailable because it was metabolized to the 17b-HSD2 inhibitor. In another project, three nonsteroidal, potentially selective 17b-hydroxysteroid dehydrogenase 14 (17b-HSD14) inhibitors were successfully synthesized in a multistep synthesis. The pharmacological examination and evaluation is currently still pending.