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doi:10.22028/D291-39076
Titel: | Validating the 1,2-Difluoro Motif As a Hybrid Bioisostere of CF3 and Et Using Matrix Metalloproteinases As Structural Probes |
VerfasserIn: | Erdeljac, Nathalie Thiehoff, Christian Jumde, Ravindra P. Daniliuc, Constantin G. Höppner, Sandra Faust, Andreas Hirsch, Anna K. H. Gilmour, Ryan |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Journal of Medicinal Chemistry |
Bandnummer: | 63 |
Heft: | 11 |
Seiten: | 6225-6237 |
Verlag/Plattform: | American Chemical Society |
Erscheinungsjahr: | 2020 |
Freie Schlagwörter: | Inhibition Layers Mixtures Purification Silica |
DDC-Sachgruppe: | 500 Naturwissenschaften |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | Matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in a spectrum of physiological processes, rendering them attractive targets for small-molecule drug discovery. Strategies to achieve selective inhibition continue to be intensively pursued, facilitated by advances in structural biology. Herein, we harness MMPs 2, 8, 9, and 13 to validate the vicinal difluoro motif as a hybrid bioisostere of CF3 and Et (BITE) in a series of modified barbiturate inhibitors. Crystallographic analyses of representative structures reveal conformations of the vicinal difluoro motif that manifest stabilizing hyperconjugative interactions consistent with the stereoelectronic gauche effect. Detailed docking studies of a potent difluorinated probe with MMP-9 are also disclosed and indicate that the structural basis of inhibition is a consequence of the anisotropic nature of the motif. Significant selectivity of MMP 13 versus MMP-2 can be achieved by subtle chain contraction in a BITE-modified inhibitor. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1021/acs.jmedchem.0c00648 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c00648 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-390769 hdl:20.500.11880/35236 http://dx.doi.org/10.22028/D291-39076 |
ISSN: | 1520-4804 0022-2623 |
Datum des Eintrags: | 16-Feb-2023 |
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: | Supporting Information |
In Beziehung stehendes Objekt: | https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.0c00648/suppl_file/jm0c00648_si_001.pdf https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.0c00648/suppl_file/jm0c00648_si_002.csv |
Fakultät: | NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | NT - Pharmazie |
Professur: | NT - Prof. Dr. Anna Hirsch |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
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