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Titel: Validating the 1,2-Difluoro Motif As a Hybrid Bioisostere of CF3 and Et Using Matrix Metalloproteinases As Structural Probes
VerfasserIn: Erdeljac, Nathalie
Thiehoff, Christian
Jumde, Ravindra P.
Daniliuc, Constantin G.
Höppner, Sandra
Faust, Andreas
Hirsch, Anna K. H.
Gilmour, Ryan
Sprache: Englisch
Titel: Journal of Medicinal Chemistry
Bandnummer: 63
Heft: 11
Seiten: 6225-6237
Verlag/Plattform: American Chemical Society
Erscheinungsjahr: 2020
Freie Schlagwörter: Inhibition
Layers
Mixtures
Purification
Silica
DDC-Sachgruppe: 500 Naturwissenschaften
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: Matrix metalloproteinases (MMPs) are involved in a spectrum of physiological processes, rendering them attractive targets for small-molecule drug discovery. Strategies to achieve selective inhibition continue to be intensively pursued, facilitated by advances in structural biology. Herein, we harness MMPs 2, 8, 9, and 13 to validate the vicinal difluoro motif as a hybrid bioisostere of CF3 and Et (BITE) in a series of modified barbiturate inhibitors. Crystallographic analyses of representative structures reveal conformations of the vicinal difluoro motif that manifest stabilizing hyperconjugative interactions consistent with the stereoelectronic gauche effect. Detailed docking studies of a potent difluorinated probe with MMP-9 are also disclosed and indicate that the structural basis of inhibition is a consequence of the anisotropic nature of the motif. Significant selectivity of MMP 13 versus MMP-2 can be achieved by subtle chain contraction in a BITE-modified inhibitor.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.1021/acs.jmedchem.0c00648
URL der Erstveröffentlichung: https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c00648
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-390769
hdl:20.500.11880/35236
http://dx.doi.org/10.22028/D291-39076
ISSN: 1520-4804
0022-2623
Datum des Eintrags: 16-Feb-2023
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: Supporting Information
In Beziehung stehendes Objekt: https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.0c00648/suppl_file/jm0c00648_si_001.pdf
https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acs.jmedchem.0c00648/suppl_file/jm0c00648_si_002.csv
Fakultät: NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Professur: NT - Prof. Dr. Anna Hirsch
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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