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doi:10.22028/D291-39063
Titel: | Substrate-Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors |
VerfasserIn: | Kaya, Cansu Walter, Isabell Yahiaoui, Samir Sikandar, Asfandyar Alhayek, Alaa Konstantinović, Jelena Kany, Andreas M. Haupenthal, Jörg Köhnke, Jesko Hartmann, Rolf W. Hirsch, Anna K. H. |
Sprache: | Englisch |
Titel: | Angewandte Chemie |
Bandnummer: | 61 (2022) |
Heft: | 5 |
Verlag/Plattform: | Wiley |
Erscheinungsjahr: | 2021 |
Freie Schlagwörter: | Antibiotic resistance Antivirulence Fragment merging Mercaptoacetamides Pseudomonas aeruginosa |
DDC-Sachgruppe: | 500 Naturwissenschaften |
Dokumenttyp: | Journalartikel / Zeitschriftenartikel |
Abstract: | Extracellular virulence factors have emerged as attractive targets in the current antimicrobial resistance crisis. The Gram-negative pathogen Pseudomonas aeruginosa secretes the virulence factor elastase B (LasB), which plays an important role in the infection process. Here, we report a submicromolar, non-peptidic, fragment-like inhibitor of LasB discovered by careful visual inspection of structural data. Inspired by the natural LasB substrate, the original fragment was successfully merged and grown. The optimized inhibitor is accessible via simple chemistry and retained selectivity with a substantial improvement in activity, which can be rationalized by the crystal structure of LasB in complex with the inhibitor. We also demonstrate an improved in vivo efficacy of the optimized hit in Galleria mellonella larvae, highlighting the significance of this class of compounds as promising drug candidates. |
DOI der Erstveröffentlichung: | 10.1002/anie.202112295 |
URL der Erstveröffentlichung: | https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202112295 |
Link zu diesem Datensatz: | urn:nbn:de:bsz:291--ds-390632 hdl:20.500.11880/35228 http://dx.doi.org/10.22028/D291-39063 |
ISSN: | 1521-3773 1433-7851 |
Datum des Eintrags: | 16-Feb-2023 |
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: | Supporting Information |
In Beziehung stehendes Objekt: | https://onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1002%2Fanie.202112295&file=anie202112295-sup-0001-misc_information.pdf |
Fakultät: | NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät |
Fachrichtung: | NT - Pharmazie |
Professur: | NT - Prof. Dr. Rolf W. Hartmann NT - Prof. Dr. Anna Hirsch |
Sammlung: | SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes |
Dateien zu diesem Datensatz:
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Angew Chem Int Ed - 2021 - Kaya - Substrate‐Inspired Fragment Merging and Growing Affords Efficacious LasB Inhibitors.pdf | 1,31 MB | Adobe PDF | Öffnen/Anzeigen |
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