Expression von Sec62 in melanozytären Tumoren und Korrelation mit progressfreiem Überleben und Gesamtüberleben

Abstract

Das maligne Melanom ist eine bösartige melanozytäre Neubildung der Haut und macht mit steigender Inzidenz etwa 5% aller Krebserkrankungen in Deutschland aus [29]. Insbesondere in späten Stadien geht diese Diagnose mit einer sehr schlechten Prognose einher [83]. Trotz großer Fortschritte in der Immuntherapie und personalisierten Onkologie, bleibt die Prognose in späten Stadien oft infaust [5, 6, 33, 34]. 2006 wurde Sec62 erstmals in Verbindung mit malignen Tumoren, genauer dem Prostatakarzinom beschrieben und eine Überexpression dieses Proteins festgestellt [52]. Im weiteren Verlauf konnte eine erhöhte Sec62-Expression in folgenden weiteren Tumorentitäten nachgewiesen werden: • Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Schilddrüsenkarzinom [66], • Plattenepithelkarzinome von Kopf und Hals (HNSCC) [105], • Fibrosarkom, Glioblastom [39], • Zervixkarzinom [65], • duktales invasives Mammakarzinom [97]. Es zeigte sich, dass eine erhöhte Sec62-Expression mit einer vermehrten Invasion, Migration, höherer ER-Stress-Toleranz und einer schlechteren Prognose einhergeht [39, 40, 66]. Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Fragestellung, ob in Melanomen und anderen melanozytären Läsionen eine Sec62-Überexpression nachzuweisen ist und, wie diese sich auf das Gesamtüberleben und progressfreie Überleben auswirkt. Es handelt sich um retrospektive Studie. Insgesamt wurden 209 Gewebeproben immunhistochemisch angefärbt und mit Hilfe des IRS-Scores nach Remmele und Stegner [80] auf die Höhe ihrer Sec62-Expression analysiert. Insgesamt wurden 93 Melanome, 28 Filiae, 29 Spitznävi, 38 kongenitale Nävi und 21 blaue Nävi angefärbt und analysiert. Die Ergebnisse der immunhistochemischen Färbung wurden mit klinischen Daten, wie zum Beispiel Tumorstadium, histologischen Charakteristika und Progress- oder Sterbedatum korreliert und in Beziehung zueinander gesetzt. Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich konkordant in die aktuelle Forschungslage einordnen. So konnte eine erhöhte Sec62-Expression in Melanomen im Vergleich mit benignen melanozytären Läsionen festgestellt werden. Aus der Reihe fiel hier der Spitznävus, welcher mit besonders hohen IRS-Sec62-Score-Werten 5 einherging. Außerdem zeigte sich, dass invasivere Melanome mit hoher Tumordicke nach Breslow oder Tumorstadium, Melanome mit N1-Status oder mit Ulzerationen eine signifikant höhere Sec62- Expression aufwiesen als wenig invasive Melanome ohne Metastasen und Ulzerationen. Auch stieg die Sec62-Expression mit steigendem T-Stadium der Melanome und Breslow Level positiv korrelierend an. Das Gesamtüberleben in Melanomen mit niedriger und hoher Sec62-Expression unterschied sich nicht signifikant voneinander, wohl aber das progressfreie Überleben. Hier konnte ein früherer Progress der Melanomerkrankung bei Patienten mit hoher Sec62-Expression gezeigt werden. Zusammenfassend kann man sagen, dass die Sec62-Expression in Melanomen Potential für einen neuen Prognoseparameter aufweist und einen weiteren Baustein in der personalisierten Onkologie darstellen könnte.

Melanoma is a malignant melanocytic neoplasia of the skin and with a rising incidence accounts for circa 5% of all cancerous diseases in Germany [29]. Especially at an advanced stage, the chance of survival is low despite recent progress made in immunotherapy and personalized medicine [5, 6, 33, 34, 83]. In 2006, the Sec62-protein was first associated with a malignant tumor, namely prostate carcinoma, in which an overexpression of this protein was detected [52]. In following studies an overexpression of the Sec62-protein could be found in various kinds of cancer: • Non-small-cell lung cancer (NSCLSC), thyreoid cancer [66] • Squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) [105] • Fibrosarcoma, Glioblastoma [39] • Cervical carcinoma [65] • Ductal invase breast cancer [97] Studies and ER-stress-tolerance of the tumor and furthermore concludes in a worse prognosis [39, 40, 66]. showed that an overexpression of Sec62 is often associated with a higher invasion, migration This dissertation deals with the question, if melanoma and other melanocytic lesions also show an Sec62-overexpression and how it influences the overall and progress free survival. In this retrospective study, a total of 209 tissue samples, including 93 melanoma, 28 filiae, 29 spitznevi, 38 congenital nevi and 21 blue nevi were immunohistochemically analyzed using the IRS-Score by Remmele and Stegner [80]. The results of the staining were correlated with clinical data, such as T- stadium, histological characteristics, progress- and survivaldates. The results of this study are concordant to recent studies, where a Sec62-overexpression could also be found in melanoma, whereas in benign melanocytic lesions no higher Sec62-expression could be detected. Spitz naevus, a benign melanocytic lesion, falls out of alignment by having one of the highest Sec62- expressions of all stained lesions. Furthermore, this study showed that more invasive melanoma, with a higher Breslow tumor thickness or overall higher tumor stadium, higher Clark-level as well as melanoma with lymph node metastasis and with ulcerations had significantly higher Sec62-expression than less invasive melanoma. The overall survival in melanoma with high and low Sec62-expression showed no significant 7 difference, whereas the progress free survival was significantly shorter in melanoma with high Sec62- expression than in melanoma with a low Sec62-epxression. Concluding, the Sec62-expression in melanomas is a predictive factor and thus carries potential to be used as a biomarker in the future of the expanding field of personalized oncology.