Metaanalyse zur genetischen Disposition bei der Frontotemporalen Demenz anhand von Polymorphismen

Abstract

Die Frontotemporale Demenz ist ein Überbegriff für eine Vielzahl neurodegenerativer Krankheitsbilder, deren Zuteilung nicht immer eindeutig ist. Dazu zählen primär die behavoriale Variante und die Primär Progressive Aphasie. Zum erweiterten Kreis gehören auch die Frontotemporale Demenz mit Überschneidung zur Amyotrophen Lateralsklerose, sowie das Kortikobasale Syndrom und die Progressive Supranukleäre Blickparese. Die ursprüngliche Bezeichnung Morbus Pick wird heutzutage nur noch selten verwendet. Häufige Symptome, wie Veränderungen der Persönlichkeit oder Beeinträchtigungen der Sprache, aber auch motorische Auffälligkeiten, gehen hauptsächlich auf eine Atrophie des Stirn- und Schläfenlappens zurück [27] [29] [47]. Die Erkrankung gehört weltweit zur dritthäufigsten Demenz nach der Alzheimer- und der Lewy-Body-Demenz und ist besonders häufig in der Altersgruppe der unter 65-Jährigen anzutreffen [215]. Laut aktuellem Kenntnisstand ist die Frontotemporale Demenz nicht heilbar und ermöglicht deshalb nur symptomatische Therapieansätze.

Diese Dissertation soll den Einfluss von Polymorphismen auf die genetische Prädisposition bei der Frontotemporalen Demenz untersuchen. Basis dafür sind alle Studien mit Angabe der Verteilung der Genotypen im Apolipoprotein E Gen mit den Allelen Epsilon 2 - 4, zu den Polymorphismen im Transmembran Protein 106B Gen rs1990622 und rs1020004, dem Polymorphismus rs1799990 auf dem Prionen Protein Gen, dem Polymorphismus auf dem Saitohin Genlocus rs62063857 sowie der Verteilung der Haplotypen H1 und H2 im Mikrotubuli Assoziierten Protein Tau Gen, welche in der Online-Datenbank PubMed bis zum 03.03.2021 veröffentlich wurden. Für jeden Polymorphismus wird jeweils das dominante und rezessive Modell getestet und die Odds Ratio mit dem zugehörigen 95%-Konfidenzintervall berechnet, um eine Aussage über die statistische Signifikanz des Ergebnisses treffen zu können.

Die Ergebnisse der Metaanalyse sprechen für eine Risikoerhöhung durch das Epsilon 4 Allel des Apolipoprotein E Gens, da sowohl das dominante (ε4ε4 + ε4ε3 vs. ε3ε3) als auch das rezessive (ε4ε4 vs. ε4ε3 + ε3ε3) Modell statistisch signifikant sind. Die Resultate aus den Analysen zum Allel ε2 sind nicht signifikant. Allein die Ergebnisse des dominanten Modells (ε2ε2 + ε2ε3 vs. ε3ε3) in der asiatischen Fallgruppe sprechen für ein reduziertes Risiko, bei jedoch sehr geringer eingeschlossener Studienzahl. Ebenfalls zeigen beide Modelle des Polymorphismus rs1990622 auf dem Transmembran 106B Gen ein statistisch signifikantes Resultat, wodurch das Minor Allel C ein möglicher protektiver Faktor gegenüber der Entwicklung einer Frontotemporalen Demenz sein könnte. Keine statistische Signifikanz erreichen die Analysen zu den Polymorphismen auf dem Transmembran 106B Gen rs1020004 und Prionenprotein Gen rs1799990. Der H1 Haplotyp des Mikrotubuli Assoziierten Protein Tau Genlocus hingegen scheint das Risiko für eine Frontotemporale Demenz, insbesondere der motorischen Erkrankung der Progressiven Supranukleären Blickparese zu erhöhen. Das dominante Modell (H2H2 + H2H1 vs. H1H1) ist statistisch signifikant, nicht jedoch das Rezessive (H2H2 vs. H2H1 + H1H1). Die Ergebnisse werden durch eine Analyse des Saitohin Polymorphismus rs62063857, welcher im Linkage Disequilibrium zu den Mikrotubuli Assozierten Protein Tau Haplotypen liegt, nicht bestätigt.

Meta-analysis to the genetic predisposition in frontotemporal dementia on the basis of polymorphisms Frontotemporal Dementia is a generalized term for a variety of neurodegenerative disease patterns, of which the allocations can be difficult. Included are the primary behavioral variant and the primary progressive aphasia. Frontotemporal dementia with a cross-over to amyotrophic lateral sclerosis as well as the corticobasal syndrome and progressive supranuclear palsy are included in the extension. Even though frontotemporal dementia is sometimes still referred to as Pick’s disease, it is today presumed obsolete. Common symptoms including change of personality or problems with speech, also motor syndromes trace back to atrophy of the frontal and temporal lobe [27] [29] [47]. Frontotemporal dementia is ranked third most common behind Alzheimer's and Lewy-Body-dementia. Predominantly, it can be seen among patients aged under 65 years [215]. The lack of a cure for frontotemporal dementia and its spectrum diseases according to current scientific research leaves practitioners with only symptomatic therapeutic options.

The goal of this meta-analysis is to test the influence of polymorphisms on the genetic predisposition of frontotemporal dementia. It is based on all studies published on the online database PubMed until March 3rd 2021 that make a statement about the distribution of the genotypes of apolipoprotein E gene with its alleles Epsilon 2-4, the polymorphisms rs1990622 and rs1020004 on transmembrane protein 106B gene, polymorphism rs1799990 on prion protein gene, rs62063857 located on saitohin gene, as well as the distribution of the haploytypes H1 and H2 within microtubuli-associated protein tau gene. For the dominant and recessive model, the odds ratio with its 95%-confidence interval is being calculated to be able to draw a conclusion on the statistical significance of the result.

The results of this metanalysis suppose a higher risk for the development of frontotemporal dementia for the allele epsilon 4 of the apolipoprotein E gene. Both, the dominant (ε4ε4 + ε4ε3 vs. ε3ε3) and the recessive (ε4ε4 vs. ε4ε3 + ε3ε3) model show statistical significance. No significant results are found for the models of the apolipoprotein E allele ε2. Only the dominant model concerning the Asian subgroup (ε2ε2 + ε2ε3 vs. ε3ε3) implies a possible reduction of risk, keeping the low number of studies included in mind. The transmembrane protein 106B polymorphism rs1990622 shows statistical significance in both the dominant and recessive model. Hence the minor allele C can be determined as a protective factor against frontotemporal dementia development. The analysis of transmembrane protein 106B rs1020004 as well as prion protein rs1799990 is not statistically significant. The haplotype analysis of H1 and H2 of the microtubule-associated protein tau gene indicates a higher risk for people carrying the H1 haplotype, especially for patients suffering from progressive supranuclear palsy. The dominant model (H2H2 + H2H1 vs. H1H1) reveals statistical significance, whereas the recessive model (H2H2 vs. H2H1 + H1H1) doesn’t. Unfortunately, these findings cannot be replicated by analyzing the saitohin polymorphism rs62063857, which lies in complete linkage disequilibrium with the microtubule-associated protein tau haplotypes.