Einfluss einer gesteigerten neurohumoralen Aktivierung bei chronischer Niereninsuffizienz auf die Entstehung eines atrialen arrhythmogenen Substrats

Abstract

Bei Patient*innen mit einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) ist neu auftretendes Vorhofflimmern (VHF) ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten eines ischämischen Schlaganfalls und den Tod. Im Vorhof verursacht CKD ein strukturelles, biochemisches und elektrisches Remodeling des Myokards und erhöht die Anfälligkeit für atriale Arrhythmien. Eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems, ein häufiges Kennzeichen der CKD, stellt bekanntlich einen Auslöser für VHF dar. Der Einfluss des sympathischen Nervensystems auf atriale Remodelingprozesse im Rahmen der CKD muss jedoch noch untersucht werden. Methoden: Männliche Sprague Dawley Ratten wurden über 16 Wochen mit 0.25% Adenin-haltigem Futter zur Induktion einer chronischen Nierenerkrankung gefüttert. In der fünften Woche wurde die Hälfte der Adenin-gefütterten Tiere einer renalen Denervation (Ad+RDN) zur Modulation des sympathischen Nervensystems unterzogen, die andere Hälfte wurde sham-operiert (Ad). Als Kontrolltiere (Ko) dienten Ratten, die eine normale Haltungsdiät erhielten. Die Nierenfunktion wurde über die Zeit durch Messung der Plasmakonzentrationen von Kreatinin und Harnstoff erfasst. Der Blutdruck wurde über 16 Wochen mittels Katheter-basierter Telemetrie gemessen und zur Bestimmung der P-Wellen-Dauer wurden EKG-Aufzeichnungen verwendet. Strukturelle und biochemische Veränderungen von Niere und Herz wurden mittels Immunoblot und Gewebe-Histologie untersucht. Ergebnisse: 0.25% Adenin-Futter über 16 Wochen induzierte einen ausgeprägten tubulären Nierenschaden mit signifikant erhöhten Plasmakonzentrationen von Kreatinin (Ko: 0.54±0.27 mg/dl vs. Ad: 3.0±0.22 mg/dl, p=0.0002) und Harnstoff (Ko: 52.8±3.0 mg/dl vs. Ad: 396.2±45.0 mg/dl, p=0.0001). RDN konnte die Nierenfunktion nicht verbessern (Ad+RDN Kreatinin: 2.8±0.18 mg/dl, p=0.81 vs. Ad; Ad+RDN Harnstoff: 344.5±13.7 mg/dl, p=0.45 vs. Ad). Verglichen mit den Kontrollen resultierte die Fütterung mit Adenin in einer zunehmenden Nierenfibrose mit gesteigerter Expression des oxidativen Stress-Markerproteins Hämoxygenase 1 (HO-1) und einer Reduktion von den an anti-oxidativen Abwehrmechanismen beteiligten Proteinen. RDN verbesserte die Nierenfunktion in keinem dieser Parameter. Nach 16 Wochen führte die Adenin-induzierte CKD zu einer Erhöhung des mittleren arteriellen Blutdrucks und löste die Bildung interstitieller Fibrose im linken Vorhof aus (Ko: 6.4±0.51 %, Ad: 16.8±1.3 %, p<0.0001) sowie eine prolongierte P-Wellen-Dauer (Ko: 22.6±0.92 ms, Ad: 31.2±1.3 ms, p=0.0005). RDN führte zu einer signifikant reduzierten Fibrosebildung im linken Vorhof (Ad+RDN: 8.8±0.64 %, p<0.0001 vs. Ad) und verbesserter P-Wellen-Dauer im Vergleich zu Adenin-gefütterten Tieren (Ad+RDN: 24.1±1.4 ms, p=0.001 vs. Ad).

Fazit: In einem Rattenmodell der CKD induzierte der renal-tubuläre Schaden einen moderaten Blutdruckanstieg und initiierte strukturelle Remodelingprozesse im linken Vorhof. RDN verhinderte den Progress des atrialen Remodelings ohne Beeinflussung des Blutdrucks und ohne Verbesserung der Nierenfunktion.

In patients with chronic kidney disease (CKD) new onset of atrial fibrillation (AF) is an independent risk factor for ischemic insult and death. In the atrium CKD causes structural, biochemical and electrical remodeling and increases susceptibility for atrial arrhythmias. An enhanced activation of the sympathetic nervous system, a hallmark of CKD, is a well known trigger for AF. However, the impact of the sympathetic nervous system on atrial remodeling processes in a setting of CKD needs to be elucidated. Methods: Male Sprague Dawley rats were fed with 0.25% Adenine-containing chow for 16 weeks to induce chronic kidney disease. At week five half of the adenine-fed rats were subjected to renal denervation (Ad+RDN) to modulate the sympathetic nervous system, the other half were sham-operated (Ad). Rats on normal chow served as control (Ctr). Kidney function was followed over time by assessment of plasma creatinine and urea concentrations. Blood pressure was measured for 16 weeks using catheter-based telemetry devices and ECG recordings were used for assessment of p-wave duration. Structural and biochemical alterations of the kidney and the heart were analysed by immunoblotting and histology. Results: 0.25% Adenine-chow for 16 weeks induced pronounced tubular kidney damage with significantly increased plasma concentrations of creatinine (Ctr: 0.54±0.27 mg/dl vs. Ad: 3.0±0.22 mg/dl, p=0.0002) and urea (Ctr: 52.8±3.0 mg/dl vs. Ad: 396.2±45.0 mg/dl, p=0.0001). RDN did not improve kidney function (Ad+RDN creatinine: 2.8±0.18mg/dl, p=0.81 vs. Ad; Ad+RDN urea 344.5±13.7 mg/dl, p=0.45 vs. Ad). Compared to control, adenine-chow resulted in increased kidney fibrosis with enhanced expression of oxidative stress marker protein Hemoxygenase 1 (HO-1) and a reduction in proteins involved in anti-oxidative defence mechanisms. RDN did not improve kidney function of any of these parameters. After 16 weeks adenine-induced CKD resulted in elevated mean arterial blood pressure and triggered left atrial interstitial fibrosis formation (Ctr: 6.4±0.51 %, Ad: 16.8±1.3 %, p<0.0001) and a prolonged p-wave duration (Ctr: 22.6±0.92 ms, Ad: 31.2±1.3 ms, p=0.0005). RDN significantly attenuated structural remodeling of the left atrium (Ad+RDN: 8.8±0.64 %, p<0.0001 vs. Ad) and improved p-wave duration compared to Adenine (Ad+RDN: 24.1±1.4 ms, p=0.001 vs. Ad). Conclusion: In a rat model of adenine-induced CKD, renal tubular damage induced a moderate increase in blood pressure and initiated structural remodeling processes in the left atrium. RDN inhibited progression of atrial remodeling without effecting blood pressure and without improving kidney function.