Bedeutung von bariatrischer Chirurgie im Rahmen der Adipositas Erkrankung für die Expression von Genen des mTOR-Stoffwechselweges

Abstract

Das Gen mammalian/ mechanistic target of rapamycin (mTOR) spielt eine Schlüsselrolle in mehreren wichtigen anabolen und katabolen Stoffwechselprozessen des menschlichen Kör-pers. Durch die Expression von mTOR und seinem Downstream-Target p70S6K wird bei-spielsweise die Proteinsynthese, die Glykolyse sowie die Adipo- und Lipogenese induziert. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde bei 22 adipösen Probanden und 20 normalgewich-tigen Kontrollprobanden zu verschiedenen Versuchszeitpunkten prä- und postoperativ peri-pheres Venenblut entnommen. Nach Entnahme von mononukleären Zellen des peripheren Blutes wurde die RNA isoliert und die cDNA synthetisiert. Anschließend wurde die qRT-PCR durchgeführt, um die Genexpression von mTORC1 (mTOR & p70S6K) und dem mTORC2 zugehörigen AKT zu untersuchen. Im Vergleich zur normalgewichtigen Kontrollgruppe zeigte sich präoperativ eine signifikant er-höhte mRNA-Expression von mTOR und p70S6K. Die Genexpression des mTORC1 korre-lierte positiv mit dem Gewicht und dem BMI. Während der postoperativen Tage reduzierte sich die mRNA-Expression von mTOR und p70S6K signifikant auf ca. 40% verglichen mit dem präoperativen Zustand. In den folgenden drei und sechs Monaten blieb die Genexpression von mTOR und p70S6K signifikant reduziert und glich sich der Genexpression der normalgewichtigen Kontrollprobanden an. AKT als Be-standteil des mTORC2 dient einerseits als Gegenspieler zu mTORC1 und andererseits auch als Upstream-Target von mTORC1 als direkter Induktor. Somit zeigte sich bei AKT eher ein heterogenes Bild der mRNA-Expression. 12 Monate postoperativ glich sich die mRNA-Genex-pression der drei Zielgene wieder der ursprünglichen Expression an. Postoperativ zeigte sich eine signifikante Remission des Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) bei ca. 75% der an T2DM erkrankten Patienten. Alle Patienten mit T2DM und arterieller Hypertonie konnten ihre Medikation postoperativ reduzieren. Es ist vorstellbar, dass die bariatrische Intervention die Dysregulation des mTOR-Stoffwech-selweges bei Insulinresistenz durch die verringerte Genexpression von mTORC1 aufhebt. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass im Rahmen der Adipositas und des T2DM die Proteine mTOR und p70S6K verstärkt exprimiert werden könnten, wodurch das Insulin-Rezeptor-Substrat an der Zellmembran gehemmt wird. Dadurch könnte sich nach längerer Hemmung eine Insulinresistenz ausbilden. Durch die verringerte mTOR Genexpression könnte diese Dauerhemmung abgebaut und die Insulinresistenz postoperativ reduziert werden. Der mTOR-Stoffwechselweg spielt somit eine wichtige Rolle im Verständnis der Entwicklung und Behandlung metabolischer Erkrankungen wie Adipositas und T2DM.

The mammalian/ mechanistic target of rapamycin (mTOR) is known as a key element of crucial regulatory pathways and a modulator of metabolic processes. Mediated by its downstream target p70S6K, mTOR induces glycolysis, protein synthesis, adipo- and lipogenesis. In this study gene expression was monitored in peripheral blood mononuclear cells from 22 adipose patients and 20 healthy controls by qRT-PCR after isolating RNA and synthesizing cDNA. mTORC1 (mTOR & p70S6K) and mTORC2 (AKT) gene expressions were investigated by qRT-PCR in adipose patients pre- and postoperatively and in a control cohort. Preoperatively, mTOR and p70S6K mRNA expression were revealed to be significantly ele-vated in adipose patients in comparison to the normal weight control cohort. mTORC1 gene expression correlated positively with weight and BMI. Directly after bariatric surgery in the postoperative days, a significant decrease to 40% of mTOR and p70S6K mRNA expression was monitored. In the following postoperative three and six months, gene expression from mTORC1 remained significantly reduced and resembled the gene expression levels of the normal-weight control subjects. On the one hand, being a com-ponent of mTORC2, AKT serves as an antagonist to mTORC1, while on the other hand, AKT also serves as an upstream target of mTORC1 as a direct inductor. Thus, AKT shows a rather heterogeneous picture of mRNA expression. 12 months postoperatively, gene expression at the mRNA level of the three target genes increased back to the original expression levels. Postoperatively, patients with T2DM showed significant remission by 75%. All patients with T2DM and arterial hypertension were able to reduce their medication after bariatric surgery. Bariatric intervention might reverse the dysregulation of the mTOR pathway in insulin resistance through decreased mTORC1 gene expression. Obesity and T2DM significantly increase mRNA expression of mTOR and p70S6K to inhibit the insulin-receptor-substrate at the cell membrane. Long-time inhibition could lead to insulin resistance. Reduced mTORC1 gene expression might decrease this inhibition and subsequently diminish insulin resistance postoperatively.Therefore, the mTOR-pathway plays an important role in the context of understanding the de-velopment and therapy of metabolic diseases such as obesity and T2DM.