Nanopartikel als therapeutisches Konzept bei neurodegenerativen Erkrankungen am Beispiel von Morbus Parkinson

Abstract

Während die Ursachen für die Ausbildung neurodegenerativer Erkrankungen vielfältig und zum Teil noch unbekannt sind, ist der größte Risikofaktor für deren Ausbildung das Alter. In einer alternden Gesellschaft werden entsprechende Erkrankungen daher immer verstärkter auftreten. Nach Morbus Alzheimer ist Morbus Parkinson die zweithäufigste, neurodegenerative Erkrankung, die bereits nachweislich eine stetig steigende Inzidenz aufweist. Bei der Entwicklung entsprechender Therapien bildet die zu meisternde Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, die als hochselektive Barriere zwischen Blutkreislauf und Gehirn fungiert, jedoch ein erhebliches Hindernis. Ein vielversprechender Ansatz zur Überwindung dieser Hürde ist der Einsatz biologisch abbaubarer Nanopartikel als Transportvehikel für therapeutische Substanzen. Nanopartikel ermöglichen die Integration von verschiedensten Substanzen in ihre Struktur, die ohne dies nicht in der Lage sind die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Dadurch eröffnet sich eine Vielzahl neuer Optionen in der Entwicklung und Evaluierung effektiver Pharmazeutika. Diese Arbeit beleuchtete verschiedene Herangehensweisen an die Weiterentwicklung von Morbus Parkinson-Therapien. Hierfür wurden zum einen reproduzierbare In-vitro-Modelle humanen Ursprungs etabliert, um bei der Bewertung von pharmazeutischen Nanopartikeln oder neuen Therapieansätzen zuverlässige Aussagen treffen zu können. Eine Möglichkeit, den dopaminergen Neuronen Dopamin direkt zur Verfügung zu stellen, ist ein wichtiger Schritt, mit der die Schwierigkeiten der Standard-Therapierung von Morbus Parkinson mit L-DOPA möglicherweise überwunden werden können. In der Nanopartikelentwicklung wurden Partikel daher mit Dopamin beladen, welches ohne entsprechende Intervention die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann. Mit hTERT wurde ein neuer, möglicher Angriffspunkt für eine Behandlung von Morbus Parkinson untersucht und der Effekt einer vermehrten Expression auf die intrazellulären Level von oxidativem Stress betrachtet. Über eine Erhöhung der hTERT-Expression war es im In-vitro-Modell möglich, die oxidative Stressreaktion als einen Baustein beim Fortschreiten von Morbus Parkinson abzuschwächen. Damit konnte hTERT als mögliches Ziel neuer pharmazeutischer Behandlungen bestätigt werden. Des Weiteren wurde erfolgreich Dopamin nach Inkorporation in Nanopartikel in In-vitro-Modellen über die Blut-Hirn-Schranke transportiert und die Nanopartikel von dopaminergen Neuronen aufgenommen. So wurden auch Nanopartikel als Transportvehikel für therapeutisch wirksame Substanzen wie Dopamin bei neurodegenerativen Erkrankungen als zu beachtende Alternative belegt.

Nanoparticles as therapeutic concept for neurodegenerative diseases – Parkinson’s disease While the causes of the development of neurodegenerative diseases are numerous and in part unknown, the most important risk factor for their development is ageing. In an ever-ageing society the incidence of these diseases will therefore increase steadily. Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease and its incidence is known to increase continuously. One of the biggest obstacles to be overcome for the development of new therapies is the blood-brain barrier, a highly selective barrier between the blood circulation and the brain. A promising option to overcome this challenge is the use of biologically degradable nanoparticles as transport vehicle for therapeutic substances. Any number of different substances, that would usually be incapable of traversing the blood-brain barrier, can be incorporated into nanoparticles. This opens up a wide range of new options in the development and evaluation of effective pharmaceuticals. This study investigated different aspects of furthering new Parkinson’s disease therapies. First, reproducible in vitro models from human cell sources were established to be able to make accurate predictions in the evaluation of pharmaceutical nanoparticles or new therapeutic approaches. Providing an option for delivering dopamine directly to the dopaminergic neurons is an important step towards overcoming the challenges of L-DOPA as the standard therapy for Parkinson’s disease. Therefore, concerning the development of nanoparticles, a particle system encapsulating dopamine was established, which in its natural form cannot cross the blood-brain barrier. hTERT was analyzed as a new potential pharmacological option for the therapy of Parkinson’s disease and the effect of an increased expression on the intracellular levels of oxidative stress studied. It could be shown that an increase in the hTERT expression in an in vitro model was capable of ameliorating the oxidative stress reaction, which is a component in the progression of Parkinson’s disease. This way hTERT was confirmed as potential new target for a pharmaceutical treatment. Additionally, dopamine was successfully incorporated in nanoparticles and transported across an in vitro model of the blood-brain barrier and the nanoparticles were taken up by dopaminergic neurons. Thus, nanoparticles were proven to be an alternative worth considering as transport vehicles for therapeutically active compounds, like dopamine, against neurodegenerative diseases.