In vitro models of the human intestinal mucosa to study the interaction of nanoparticle-based drug delivery systems

Abstract

After oral administration, drugs and delivery systems are facing challenging biological barriers throughout the gastrointestinal (GI) tract including pH variations, digestive enzymes, microbiota, mucus, and cellular barriers. The reproduction of intestinal physiology in vitro with close resemblance with the native scenario is of high interest in the field of drug development and formulation. The implementation of important features concerning intestinal disorders such as inflammatory bowel diseases (IBD) provides the environment to predict intestinal absorption under diseased conditions. This project aimed to provide different experimental in vitro models to investigate the interaction of nanoparticulate systems with the intestinal mucosa including mucus, epithelial barrier and sub-epithelial immune cells. For mucus interaction, different GI mucus sources were characterized by macro- and microrheology and applied for diffusion studies to identify muco-inert or mucoadhesive properties. For cellular interaction, a co-culture model consisting of an epithelial cell layer and underlying immune cells was developed mimicking IBD-related pathophysiological conditions. This so-called leaky gut model holds promise as a human in vitro model for combined investigation of intestinal absorption across the (sub-)epithelial barrier and assessment of therapeutic outcome of anti-inflammatory drugs and delivery systems. The respective in vitro testing platforms provide an early set for selection and optimization of anti-inflammatory drugs or delivery systems and as pre-clinical tools may allow for faster translation.

Wirkstoffe bzw. Wirkstoffträger sind nach oraler Applikation im gesamten Magen- Darm-Trakt mit unterschiedlichen biologischen Barrieren konfrontiert, darunter pHVariationen, Verdauungsenzyme, Mikrobiota sowie der Mukus- und zellulären Barriere. Die in vitro Reproduktion der Darmphysiologie ist im Bereich der Arzneimittelentwicklung von hohem Interesse. Hierbei bietet die Implementierung wichtiger Merkmale in Bezug auf Darmerkrankungen wie IBD eine notwendige Voraussetzung, um die Absorption unter Krankheitsbedingungen vorherzusagen. Das Ziel dieses Projekts war es, verschiedene in vitro Modelle bereitzustellen, um die Interaktion nanopartikulärer Systeme mit der Darmschleimhaut, einschließlich der Mukus- und Epithelbarriere sowie den darunterliegenden Immunzellen, zu untersuchen. Für die Analyse der Mukus-Interaktionen wurden Mukusproben aus unterschiedlichen Quellen makro- und mikrorheologisch charakterisiert und in Adhäsions- und Diffusionsstudien verwendet, um deren Eignung in Bezug auf Mukus- Penetration einzuordnen. Für die zelluläre Interaktion wurde ein Ko-Kulturmodell bestehend aus einer Epithelzellschicht und darunterliegender Immunzellen entwickelt, das IBD-bedingte pathophysiologische Zustände nachahmt. Dieses sogenannte ´leaky gut´ Modell ist als humanes in vitro Modell vielversprechend, da eine kombinierte Untersuchung der intestinalen Absorption über die epitheliale Barriere, das Erreichen der subepithelialen Immunzellen sowie die Einstufung der antientzündlichen Behandlung möglich ist. Diese in vitro Testplattformen können für die Vorauswahl bzw. Optimierung von Wirkstoffen und -trägern genutzt werden und können als präklinische Modelle eine schnellere Translation ermöglichen.