Einfluss von FGFR4- und Klotho-Polymorphismen auf die linksventrikuläre Hypertrophie bei chronisch nierenkranken Patienten

Abstract

Erhöhte Plasmaspiegel des Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23) prädizieren auch nach Korrektur für die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse bei chronisch nierenkranken Patienten. Rezente tierexperimentelle Studien suggerieren, dass FGF23 über eine Aktivierung des FGF-Rezeptors 4 (FGFR4) eine linksventrikuläre Hypertrophie direkt und unabhängig vom FGF23-Korezeptor Klotho induziert. In konkurrierenden Studien erwies sich jedoch nicht ein Anstieg von FGF23, sondern eine Verminderung der Plasmaspiegel von löslichem Klotho als Induktor der kardialen Hypertrophie. Um die klinische Relevanz dieser gegensätzlichen tierexperimentellen Daten zu überprüfen, untersuchten wir in der prospektiven CARE FOR HOMe-Studie, inwieweit das Vorliegen genetischer Varianten von FGFR4 und Klotho einerseits mit prävalenter linksventrikulärer Hypertrophie bei Studienbeginn und andererseits mit Veränderungen dieser innerhalb einer fünfjährigen Nachbeobachtungszeit assoziiert ist. Darüber hinaus untersuchten wir, ob das Vorliegen dieser genetischen Varianten einen Einfluss auf das Auftreten inzidenter kardialer Dekompensationen hat. Die CARE FOR HOMe-Studie rekrutierte 544 chronisch nierenkranke Patienten in den GFR-Kategorien G2 bis G4. Von 519 Teilnehmern wurde DNA isoliert und Single Nucleotid Polymorphismen für FGFR4 (Gly388Arg) und Klotho (Phe352Val) mittels qualitativer Real- Time PCR genotypisiert. Zur Bestimmung von Parametern der linksventrikulären Hypertrophie wurden Echokardiographien zum Studieneinschluss (n = 458) und zur Nachuntersuchung nach fünf Jahren (n = 254) durchgeführt. Die Untersuchungen folgten den Empfehlungen der American Society of Echocardiography und wurden von einem einzigen Arzt durchgeführt. Über einen Zeitraum von 5,1 ± 2,1 Jahren wurde bei den Teilnehmern das Auftreten des primären Endpunktes (kardiale Dekompensation) erfasst. Patienten mit unterschiedlichem FGFR4-Genotyp unterschieden sich weder in Querschnittsanalysen in Bezug auf den Left Ventricular Mass Index (LVMI) (Gly/Gly: 91,7 ± 28,5 g/m2, Gly/Arg: 91,4 ± 24,4 g/m2, Arg/Arg: 93,9 ± 28,7 g/m2, p = 0,861) noch in Längsschnittanalysen in Bezug auf Veränderungen des LVMI innerhalb der fünfjährigen Nachbeobachtung (Gly/Gly: + 0,1 ± 17,9 g/m2, Gly/Arg: + 1,5 ± 23,1 g/m2, Arg/Arg: - 7,7 ± 24,1 g/m2, p = 0,181). Patienten mit unterschiedlichem Klotho-Genotyp unterschieden sich ebenso nicht signifikant bezüglich der LVMI (Phe/Phe: 91,1 ± 25,4 g/m2, Phe/Val: 92,8 ± 28,2 g/m2, Val/Val: 100,9 ± 48,0 g/m2, p = 0,379) und bezüglich Änderungen des LVMI (Phe/Phe: - 0,2 ± 19,5 g/m2, Phe/Val: + 0,2 ± 25,3 g/m2, Val/Val: - 0,1 ± 21,0 g/m2, p = 0,995). Innerhalb des Nachbeobachtungszeitraums erlitten 119 Patienten eine kardiale Dekompensation. Weder Gly388Arg- noch Phe352Val-Genotypen waren in univariaten Analysen mit Auftreten einer kardialen Dekompensation assoziiert (log rank Test: Gly388Arg: p = 0,316; Phe352Val: p = 0,765). Zusammenfassend konnten wir in der CARE FOR HOMe-Kohorte zeigen, dass genetische Varianten von FGFR4 und Klotho bei chronisch nierenkranken Patienten weder mit einer linksventrikulären Hypertrophie in Querschnittsanalysen noch mit Veränderungen dieser in Längsschnittanalysen assoziiert ist. Darüber hinaus sind diese Varianten nicht mit dem Auftreten einer kardialen Dekompensation assoziiert. Bevor tierexperimentelle Daten in Form pharmakologischer Interventionen in die klinische Nephrologie übersetzt werden können, sind daher weitere Studien an größeren Patientenkollektiven nötig, um einen kausalen Einfluss von FGFR4 und Klotho auf die Genese der linksventrikulären Hypertrophie bei chronisch nierenkranken Patienten zu untersuchen.

High circulating levels of fibroblast growth factor 23 (FGF23) predict future cardiovascular events in patients with chronic kidney disease (CKD) even after adjustment for glomerular filtration rate (GFR). Recent rodent studies suggest that high plasma levels of FGF23 may directly induce left ventricular hypertrophy (LVH) by activating FGF-receptor 4 (FGFR4) independently from its co-receptor Klotho. Opposing studies however reported a deficiency of soluble Klotho, rather than high circulating levels of FGF23, to aggravate LVH. To prove the clinical relevance of these opposed pathophysiological pathways, we examined whether SNPs within the FGFR4 and Klotho genes affect the risk of prevalent LVH and of alteration of LVH within a 5-year-follow-up. Moreover, we investigated if these SNPs have an impact on the risk of incident cardiac decompensations. The CARE FOR HOMe study recruited 544 chronic kidney disease G2 - G4 patients, of whom 519 patients consented to DNA isolation and genotyping using qualitative real-time PCR (Gly388Arg for FGFR4 and Phe352Val for klotho).To determine LVH, echocardiography was conducted at baseline (n = 458) and after 5-year- follow-up (n = 254) by one single physician following American Society of Echocardiography guidelines. All patients were followed for the occurrence of the primary endpoint cardiac decompensation for 5.1 ± 2.1 years. Carriers of the different alleles of Gly388Arg did neither differ significantly in their left ventricular mass index (LVMI) (Gly/Gly: 91.7 ± 28.5 g/m2, Gly/Arg: 91.4 ± 24.4 g/m2, Arg/Arg: 93.9 ± 28.7 g/m2, p = 0.861) nor did they in alteration of their LVMI within a 5-year- follow-up (Gly/Gly: + 0,1 ± 17,9 g/m2, Gly/Arg: + 1,5 ± 23,1 g/m2, Arg/Arg: - 7,7 ± 24,1 g/m2, p = 0,181). Similarly, carriers of the different Phe352Val alleles did not differ significantly in their LVMI (Phe/Phe: 91,1 ± 25,4 g/m2, Phe/Val: 92,8 ± 28,2 g/m2, Val/Val: 100,9 ± 48,0 g/m2, p = 0,379) and in the alteration of their LVMI within five years (Phe/Phe: - 0,2 ± 19,5 g/m2, Phe/Val: + 0,2 ± 25,3 g/m2, Val/Val: - 0,1 ± 21,0 g/m2, p = 0,995). During follow-up, cardiac decompensation occurred in 119 patients. Neither Gly388Arg nor Phe352Val genotypes were significantly associated with risk of cardiac decompensation in univariate analysis (log rank test: Gly388Arg: p = 0.316; Phe352Val: p = 0,765). In summary, we could show in the CARE FOR HOMe cohort that in CKD patients, genetic variants of FGFR4 and Klotho are associated neither with prevalent LVH in cross-sectional analyses nor with alterations of LVH in longitudinal analyses. Moreover, these genetic variants are not associated with risk of incident cardiac decompensation. We suggest to analyze the causal impact of FGFR4 and klotho on LVH in larger CKD cohorts before transferring preclinical data into pharmacological interventions for clinical nephrology.