Mucus and surfactant as barriers for the pulmonary delivery of anti-infectives : challenges, models and strategies for overcoming them

Abstract

Pulmonary administration of anti-infectives is an appealing non-invasive delivery route for the treatment of respiratory tract infections. However, the sophisticated cellular and non-cellular barriers of the lungs remain a major challenge for the success of inhalation therapy. Pulmonary mucus protects the lungs from inhaled materials by physical and chemical entrapment in the conducting airways. In the respiratory airways, the thin pulmonary surfactant (PS) layer enables the process of breathing and determines the fate of inhaled nanomaterials by particle corona formation. There is, however, a lack of pulmonary mucus and surfactant models to investigate nanoparticle interactions. This work investigates the macro- and microrheology of native and surrogate mucus to predict nanoparticle mobility, antibiotic permeability and pathogen growth. PS preparations were analyzed for their composition and biophysical activity and the key parameters that influence nanoparticle aggregation, internalization and toxicity were determined in vitro. As part of the ANTI-TB project, the models described in this thesis were used to investigate novel inhalable formulations for the treatment of pulmonary tuberculosis. An inhalable nano-in-micro dry powder formulation comprised of bedaquiline-loaded liposomes was tested in vitro for its potential to treat mycobacterial infections and to overcome the pulmonary barriers and the ever-increasing challenge of antimicrobial resistance.

Die Inhalation von Antiinfektiva ist ein nicht-invasiver Verabreichungsweg zur Behandlung von Atemwegsinfektionen. Die Überwindung der ausgeklügelten zellulären und nicht-zellulären Barrieren der Lunge bleibt eine der größten Herausforderung für den Erfolg der Inhalationstherapie. Mukus schützt die Lunge vor eingeatmeten Materialien durch physikochemische Wechselwirkung. In der tiefen Lunge ermöglicht eine dünne Schicht aus Lungensurfactant den Atmungsprozess und bestimmt das Schicksal eingeatmeter Nanomaterialien durch Partikelkoronabildung. Um diese Interaktionen zu untersuchen werden geeignete in vitro Modelle benötigt. Diese Arbeit untersucht die Rheologie von nativem und künstlichem Mukus, um Nanopartikelmobilität, Antibiotikapermeabilität und Pathogenwachstum vorherzusagen. Eine Auswahl an Lungensurfactants wurde auf ihre Zusammensetzung und biophysikalische Aktivität analysiert und die Schlüsselparameter, die die Aggregation, Internalisierung und Toxizität von Nanopartikeln beeinflussen, wurden bestimmt. Im Rahmen des ANTI-TB-Projekts wurden die in dieser Arbeit beschriebenen Modelle verwendet, um neuartige inhalierbare Formulierungen zur Behandlung von Lungentuberkulose zu untersuchen. Eine inhalierbare Nano-in-Mikro-Trockenpulverformulierung aus Antibiotika-beladenen Liposomen wurde auf ihr Potenzial zur Behandlung mykobakterieller Infektionen und zur Überwindung der Lungenbarrieren getestet, um der ständig wachsenden Herausforderung der Antibiotikaresistenz entgegenzuwirken.