Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-36883
Titel: Advancing myxobacterial natural product discovery by combining genome and metabolome mining with organic synthesis
VerfasserIn: Frank, Nicolas Alexander
Sprache: Englisch
Erscheinungsjahr: 2022
DDC-Sachgruppe: 540 Chemie
570 Biowissenschaften, Biologie
Dokumenttyp: Dissertation
Abstract: Myxobacteria represent a viable source for natural products with a broad variety of chemical scaffolds and intriguing biological activities. This thesis covers different contemporary ways to approach myxobacterial secondary metabolism. The ribosomal peptide myxarylin was discovered through a genome-guided approach. This study describes the discovery, semi-synthesis-assisted isolation, structure elucidation and heterologous production. Furthermore, statistics-based metabolome mining revealed a family of light-sensitive compounds with yet elusive structures. A biosynthetic gene cluster putatively encoding the biosynthetic machinery, could be identified by cluster inactivation experiments. Metabolome mining additionally revealed new myxochelin congeners featuring a rare nicotinic acid moiety. Total synthesis was applied to confirm structures, elucidate the absolute stereochemistry and to generate additional non-natural derivatives. Finally, total synthesis was used to create a small library of sandacrabins, a family of terpenoid-alkaloids that feature promising antiviral activities, with the aim to develop improved congeners with increased target activity and reduced cytotoxicity. The combination of up-to-date approaches in natural products discovery, especially focusing on UHPLC-hrMS workflows, and small-scale organic synthesis was successfully applied to facilitate compound isolation, confirm structures and to create novel congeners of myxobacterial natural products.
Myxobakterien sind eine reichhaltige Quelle für neue Naturstoffe mit vielfältigen chemischen Grundgerüsten und faszinierenden biologischen Aktivitäten. Diese Arbeit behandelt verschiedene aktuelle Methoden, den Sekundärstoffwechsel von Myxobakterien zu erschließen. Das ribosomale Peptid Myxarylin wurde mithilfe eines genomgeleiteten Ansatzes entdeckt. Beschrieben wird außerdem die semisynthesegestützte Isolierung, Strukturaufklärung und heterologe Produktion. Mit statistischer Metabolomanalyse wurde eine Familie lichtinstabiler Verbindungen mit bislang unbekannten Strukturen entdeckt. Über Inaktivierungsexperimente konnte ein Gencluster identifiziert werden, das vermutlich die Biosynthesemaschinerie dieser Naturstoffe kodiert. Weiterhin wurden neue Myxochelin-Derivate entdeckt, die sich durch den Einbau von Nikotinsäure auszeichnen. Mittels Totalsynthese konnten die Strukturen inklusive Stereochemie aufgeklärt und weitere Derivate hergestellt werden. Zuletzt wurden neue Derivate der Sandacrabine synthetisiert, eine Familie von Terpenoid-Alkaloiden mit vielversprechender antiviraler Aktivität. Das Ziel dabei ist es, die gewünschte Aktivität zu erhöhen und die Zytotoxizität zu verringern. Im Rahmen dieser Arbeit wurden erfolgreich moderne Ansätze in der Naturstoffforschung, insbesondere UHPLC-hrMS-basierte Methoden, mit organischer Synthese kombiniert, um die Isolierung zu erleichtern, Strukturen zu bestätigen und neue Derivate myxobakterieller Naturstoffe herzustellen.
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-368839
hdl:20.500.11880/33678
http://dx.doi.org/10.22028/D291-36883
Erstgutachter: Müller, Rolf
Tag der mündlichen Prüfung: 15-Jul-2022
Datum des Eintrags: 29-Aug-2022
Fakultät: NT - Naturwissenschaftlich- Technische Fakultät
Fachrichtung: NT - Pharmazie
Professur: NT - Prof. Dr. Rolf Müller
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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