Metaanalyse zur genetischen Prädisposition bei akuter lymphatischer Leukämie anhand von Polymorphismen

Abstract

Deutsch: Die akute lymphatische Leukämie stellt die häufigste maligne Erkrankung im Kindesalter dar. Obwohl dieses Krankheitsbild weit verbreitet ist, ist die Pathophysiologie weitgehend unbekannt. Eine multifaktorielle Genese ist wahrscheinlich. Es wurden verschiedene exogene und endogene Faktoren wie Einzelnukleotid-Polymorphismen mit dem Erkrankungsrisiko in Verbindung gebracht. Diese Genveränderungen können je nach Lokalisation die Funktionalität der entsprechenden Gene und Stoffwechselwege einschränken. Genomweite Assoziationsstudien verbanden unter anderem die Gene IKZF1 und CEBPE mit dem Erkrankungsrisiko, da deren Proteine eine wichtige Rolle in der Lympho- und Granulopoese spielen. Außerdem ist bekannt, dass sowohl das Enzym Methylentetrahydrofolatreduktase als auch der Folattransporter 1 eine Rolle in der Erhaltung der Homöostase des Folatstoffwechsels spielen, der unter anderem an der DNA-Synthese beteiligt ist. Deren codierende Gene MTHFR und SLC19A1 wurden erstmals im Jahr 1999 und im Jahr 2001 im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie mit dem Erkrankungsrisiko der akuten lymphatischen Leukämie in Zusammenhang gebracht. Diese vier verschiedenen Gene scheinen eine Rolle in der Pathogenese der akuten lymphatischen Leukämie zu spielen. Es wurden einige Polymorphismen auf den genannten Genabschnitten identifiziert und in zahlreichen Studien untersucht, deren Ergebnisse teilweise widersprüchlich sind. Die Polymorphismen rs4132601 (T > G) und rs11978267 (A > G) auf IKZF1, rs2239633 (G > A) auf CEBPE, rs1801131 (A1298C) und rs1801133 (C677T) auf MTHFR und rs1051266 (G80A) auf SLC19A1 wurden im Rahmen dieser Dissertation untersucht. Zu diesem Zweck wurden die bisher veröffentlichten Arbeiten zu den Genvarianten in der Literaturdatenbank PubMed durchsucht. In einem weiteren Schritt wurde eine Metaanalyse der ausgewählten Publikationen durchgeführt und jeweils die gepoolte Odds Ratio und das 95 %-Konfidenzintervall berechnet. In die Analyse wurden insgesamt 88 Studien eingeschlossen, die 23.844 Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie und 74.513 gesunde Kontrollpersonen untersuchten. Die Berechnungen ergaben für die Polymorphismen rs4132601 und rs11978267 im Gen IKZF1 sowohl im rezessiven als auch im dominanten Modell ein statistisch signifikantes Ergebnis. Die Analyse gibt Anlass zu der Annahme, dass Träger des G-Allels in rs4132601 und in rs11978267 ein erhöhtes Erkrankungsrisiko aufweisen. Im Gegensatz dazu weisen die Ergebnisse bezüglich des Polymorphismus rs2239633 im CEBPE-Gen darauf hin, dass Personen, die mindestens ein A-Allel tragen, weniger häufig an akuter lymphatischer Leukämie erkranken. In den jeweiligen Subgruppenanalysen wurden diese Beobachtungen vor allem für die kaukasische Ethnie bestätigt. Bei den Polymorphismen des MTHFR-Gens, rs1801131 und rs1801133, konnte kein signifikanter Zusammenhang nachgewiesen werden. Der dritte Polymorphismus, welcher mit dem Folatstoffwechsel assoziiert ist, rs1051266 auf SLC19A1, zeigt nur im dominanten Modell eine Assoziation des A-Allels mit einem gesteigerten ALL-Risiko.

English: Acute lymphoblastic leukemia is the most common malignant disease in children. While a lot of children are suffering from this disease, the pathophysiology stays mainly unknown and a multifactorial etiology seems most likely. Many different intrinsic and extrinsic factors for example single nucleotide polymorphisms were associated with the risk of disease. Depending on their location, genetic variants are capable of limiting the functionality of genes and metabolic pathways. Genome wide association studies identified IKZF1 and CEBPE as risk factors for acute lymphoblastic leukemia, because they play an important role in lympho- and granulopoesis. The enzyme methylenetetrahydrofolate reductase and the corresponding gene, as well as the folatetransporter 1 are involved in the homeostasis of the folate pathway, which is associated with DNA synthesis. The association of acute lymphoblastic leukemia risk and MTHFR was first examined in a case-control study in 1999, while the earliest study with case-control design about SLC19A1 was published in 2001. These four genes may play a role in the pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia. Many polymorphisms could be identified on the related gene sequences and were analyzed in several studies whose findings are sometimes inconsistent. In this thesis the single nucleotide polymorphisms rs4132601 (T > G) and rs11978267 (A > G) in IKZF1, rs2239633 (G > A) in CEBPE, rs1801131 (A1298C) and rs1801133 (C677T) in MTHFR and rs1051266 (G80A) in SLC19A1 were examined. For this purpose, the PubMed database was screened for all publications referring to these polymorphisms and acute lymphoblastic leukemia risk. In the next step a meta-analysis of the selected studies was conducted and the odds ratio and 95 % confidence interval were calculated for the single nucleotide polymorphisms. Overall, the analysis included 88 studies containing a total of 23.844 patients with ALL and 74.513 healthy controls. The calculations showed significant association in the dominant and recessive model for the polymorphisms rs4132601 and rs11978267 in IKZF1. Based on this analysis it can be assumed, that there is a higher risk of acute lymphoblastic leukemia in carriers of the G-allele in both loci. In contrast to these results the analysis of the polymorphism rs2239633 in CEBPE revealed a protective effect of the A-allele in acute lymphoblastic leukemia. The subgroup analysis pointed out, that these findings are especially true for Caucasians. The single nucleotide polymorphisms of the MTHFR-Gene rs1801131 and rs1801133 showed no statistically significant results. The third polymorphism, which was studied in connection with the folate pathway was rs1051266 in SLC19A1. In the dominant calculation model the A-allele was associated with increased risk of acute lymphoblastic leukemia.