Adhärenzmessung antihypertensiver Medikamente durch hochauflösende Massenspektrometrie im Speichel

Abstract

Hintergrund Eine Blutdruckreduktion kann bei Patienten mit arterieller Hypertonie das Risiko für Schlaganfälle, Herzinsuffizienz und koronare Herzkrankheit signifikant senken. Viele Patienten erreichen jedoch keine leitliniengerechte Blutdruckkontrolle. Eine häufige Ursache der unkontrollierten Hypertonie ist die schlechte Einnahmetreue der antihypertensiven Medikamente. Eine mangelnde Einnahmetreue ist mit kardiovaskulären Ereignissen und erhöhter Sterblichkeit assoziiert. Die toxikologische Untersuchung des Urins und des Blutplasmas mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC-HRMS/MS) zum Nachweis antihypertensiver Medikamente gilt als Goldstandard in der Adhärenzmessung. Die vorliegende Arbeit untersucht, ob 1.) der Nachweis von antihypertensiven Medikamenten oder deren Metaboliten im Speichel von Patienten mit Hypertonie möglich ist und 2.) die Ergebnisse der Speichelproben mit der Adhärenzmessung in Blutplasma und Urin vergleichbar sind.

Methoden Mittels LC-HRMS/MS wurden Speichel, Urin und Blutplasma von Patienten mit arterieller Hypertonie auf das Vorhandensein blutdrucksenkender Wirkstoffe oder deren Metaboliten untersucht.

Ergebnisse Insgesamt wurde Urin, Blutplasma und Speichel von 56 Patienten analysiert. Im Urin konnten mittels LC-HRMS/MS mehr Wirkstoffe oder deren Metaboliten nachgewiesen werden als im Blutplasma oder im Speichel (181 vs. 119 vs. 88, p=0,001). ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker und Diuretika konnten seltener im Speichel nachgewiesen werden als im Urin oder Plasma. Dagegen bestand kein statistischer Unterschied zwischen Speichel und Urin beziehungsweise zwischen Speichel und Blutplasma was den Nachweis von Betablocker (p=1,000 bzw. p=1,000) und Kalziumkanal-Blocker (p=0,063 bzw. p=0,727) angeht. 59% der Patienten waren vollständig adhärent, das heißt es konnten alle verordneten Wirkstoffe im Urin nachgewiesen werden. 13% der Patienten waren nicht-adhärent (mindestens zwei verschriebene Wirkstoffe konnten im Urin nicht nachgewiesen werden) und 29% teilweise adhärent (ein Wirkstoff konnte im Urin nicht nachgewiesen werden). Bei adhärenten Patienten war im Vergleich zu nicht-adhärenten oder teilweise adhärenten Patienten die Anzahl der verschriebenen Wirkstoffe (p=0,001) und der Einzeldosen (p=0,012) niedriger. Außerdem hatten adhärente Patienten einen niedrigeren systolischen (p=0,012) und diastolischen (p=0,009) 24h-Langzeitblutdruck als nicht- oder nur teilweise adhärente Patienten. Die Adhärenz war weitgehend unabhängig von der Wahl der verordneten Wirkstoffe.

Schlussfolgerung Mittels LC-HRMS/MS können einige antihypertensive Medikamente im Speichel nachgewiesen werden. Gut nachzuweisen waren Medikamente ohne Säuregruppe (Betablocker, Kalziumkanal-Blocker), schlechter nachweisbar waren Präparate mit Säuregruppe (ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker und Diuretika). Sofern Patienten initial leitlinienkonform mit zwei antihypertensiven Wirkstoffen in Form einer Fixkombination (SPC= single pill combination) eingestellt sind, könnte der Nachweis einer Substanz ausreichen, um eine vollständige Adhärenz anzunehmen. Der Nachweis blutdrucksenkender Medikamente im Speichel stellt einen neuen Ansatz zur Untersuchung der medikamentösen Adhärenz dar, der im Vergleich zur Urin- und Blutprobengewinnung weniger aufwändig ist und in weiteren Studien untersucht werden sollte.

Background Blood pressure reduction lowers the risk for cardiovascular events, including stroke, heart failure and coronary artery disease. However, blood pressure control rates remain unsatisfactorily low worldwide. A commonly found reason for uncontrolled hypertension is non-adherence to antihypertensive treatment. Non-adherence associates with cardiovascular events and increased mortality. The most accurate method for the assessment of adherence to antihypertensive drugs is toxicological analyses of plasma and urine with liquid chromatography-high-resolution mass spectrometry (LC-HRMS/MS). The present thesis examines whether i) the detection of antihypertensive drugs or their metabolites in oral fluid is feasible and ii) the results are comparable to the adherence measurements in plasma and urine. Methods Oral fluid, urine and plasma of patients with arterial hypertension was examined by toxicological analyses (LC-HRMS/MS) for the presence of antihypertensive agents or their metabolites. Results The urine, plasma and oral fluid of 56 patients with hypertension was investigated. The LC-HRMS/MS identified more antihypertensive drugs in urine (n=181) compared with plasma (n= 119) and oral fluid (n=88, p=0.001). ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers and diuretics had lower detection rates in oral fluid compared with plasma or urine. In contrast, LC-HRMS/MS analyses of oral fluid compared with urine or plasma had similar detection rates for beta blockers (p=1.000/p=1.000) and calcium channel blockers (p=0.063/p=0.727). 59% of the patients were totally adherent and took all antihypertensive drugs as prescribed. 29% of the patients were classified as partially adherent (one drug was not identifiable in the urine) and 13% were completely non-adherent (at least two prescribed drugs were not detectable in urine). In comparison to non-adherent or partially adherent patients, adherent patients had less different antihypertensive drugs (p=0.001) and a smaller number of daily doses (p=0.012). Furthermore, adherent patients had a significantly lower systolic (p=0.012) and diastolic (p=0.009) 24h-ambulatory blood pressure compared with non-adherent or partially adherent patients. Adherence was largely independent of the prescribed antihypertensive drug classes. Conclusion The detection of various antihypertensive drugs in oral fluid is feasible. Drugs without acidic components (such as beta blockers and calcium channel blockers) are better detectable in oral fluid when compared with weakly acid drugs, which can be poorly detected in oral fluid (ACE inhibitors, angiotensin receptor blockers, and diuretics). In case patients are treated according to the current hypertension guidelines with a two-drug-combination in a single pill, the detection of only one drug may be sufficient to assume complete adherence. Assessment of adherence to antihypertensive medication in oral fluid represents an interesting, novel method, which is less demanding when compared with urine or plasma collection and should be investigated in future studies.