Die Rolle von MBL und SFTPD bei Pseudomonas infizierten Patienten mit zystischer Fibrose

Abstract

Die zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis, CF) ist mit einer heterozygoten Frequenz von 4% eine der häufigsten, angeborenen Stoffwechselerkrankungen Europas. Auch wenn ihre primär symptomatische Behandlung in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht hat, werden die Betroffenen meist nicht älter als 50 Jahre. Eine signifikante Verringerung der Lebensqualität und Lebenserwartung ergibt sich, wenn die Lunge der Patienten chronisch mit Pseudomonas aeruginosa (PA) besiedelt ist. Da die CF sich auf der einen Seite durch einen sehr variablen Krankheitsverlauf auszeichnet und auf der anderen Seite über 1900 Gene eine Verbindung zum CF Phänotyp aufweisen, liegt es nahe anzunehmen, dass Gene, welche Proteine der pulmonalen Immunantwort codieren, einen entscheidenden Einfluss auf die Besiedlung mit PA haben und damit auch auf die Lebensqualität und Lebenserwartung der Betroffenen. Für die verschiedenen Allele des Mannose bindenden Lektins (MBL) wurde schon mehrfach gezeigt, dass sie die pulmonale PA Besiedlung signifikant beeinflussen. Zum Surfactant-Protein-D (SFTPD), als entscheidender Bestandteil der primären Immunantwort und Regulator der Oberflächenspannung in der Lunge, haben wir als einer der ersten Studien die Frage erörtert, ob die unterschiedlichen Genotypen einen Einfluss auf die pulmonale PA Besiedlung haben. Dazu haben wir bei 35 CF-Patienten, die in der Universitätsklinik des Saarlandes zwischen 1988 und 2018 betreut wurden und homozygot für ∆F508 waren, eine Genotypisierung der SFTPD und MBL Gene durchgeführt und die SFTPD und MBL Spiegel im Blut bestimmt. Des Weiteren wurde retrospektiv der Besiedlungsstatus mit PA, die FEV1 (engl. forced expiratory volume, FEV1) und andere klinisch relevante Daten während des Behandlungszeitraums erhoben. Wir konnten zeigen, dass MBL-suffiziente Patienten signifikant später chronisch mit PA besiedelt wurden als MBL-insuffiziente CF-Patienten (9,8 vs. 16,4 Jahre; p < 0,03 Log RankTest). Als erste Studie konnte wir zudem nachweisen, dass Träger des SFTPD Haplotypen 11Thr160Ala-270Ser im Vergleich zum 11Met-160Thr-270Ser Haplotypen ein dreifach erhöhtes Risiko besitzen eine PA-Infektion zu erleiden (HR 3,0 [95%CI: 1,1 - 8,6], p < 0,04). Für die verschiedenen SFTPD Genotypen zeigte sich keine signifikante Korrelation zur PA Besiedlung. Jedoch konnten wir eine negative Korrelation zwischen dem SFTPD Serumlevel und der FEV1 (Spearman r = 0,41, p < 0,03), unabhängig vom PA Status nachweisen. 6 So konnten wir den MBL-Genotyp als wichtigen Screeningparameter ausweisen, um „patients at risk“ frühzeitig zu erfassen und antibiotisch therapieren zu können. Um die Rolle von SFTPD in Bezug auf die PA Besiedlung der Lunge umfassender zu verstehen sind weitere Forschungen in größeren Kollektiven und mit bronchoalveolärer Lavage (BALF) notwendig, um die pulmonal wirksame SFTPD-Menge zu erfassen und neben der Korrelation zwischen dem SFTPD-Haplotypen 11Thr-160Ala-270Ser und dem PA-Status auch eine signifikante Korrelation zwischen SFTPD-Genotyp und PA-Status herstellen zu können.

With a heterozygous frequency of 4%, cystic fibrosis (CF) is one of the most common, congenital metabolic diseases in Europe. Even if their primarily symptomatic treatment has made great strides in recent years, those affected usually do not get older than 50 years. There is a significant reduction in quality of life and life expectancy if the patient's lungs are chronically populated with Pseudomonas aeruginosa (PA). Since CF is characterized by a very variable course of the disease and over 1900 genes have a connection to the CF phenotype, it is reasonable to assume that genes that encode proteins of the pulmonary immune response have a decisive influence on the colonization with PA. The various alleles of mannose-binding lectin (MBL) have been shown several times to significantly influence pulmonary PA colonization. Regarding surfactant protein D (SFTPD), as a crucial component of the primary immune response and regulator of surface tension in the lungs, we were the first to discuss the question of whether the different genotypes have an impact on pulmonary PA colonization. For this purpose, 35 Patients with CF, who were cared for in the Saarland University Clinic between 1988 and 2018 and were homozygous for ΔF508, we genotyped the SFTPD and MBL genes and determined the SFTPD and MBL levels in the blood. Furthermore, the colonization status with PA, forced expiratory volume (FEV1) and other clinically relevant data was collected retrospectively during the treatment period. We were able to show that MBL-deficient patients were colonized with chronic PA significantly later than MBL-deficient CF patients (9,8 vs. 16,4 years; p < 0,03 Log Rank- Test) As the first study known to us, we were also able to prove that carriers of the SFTPD haplotype 11Thr-160Ala-270Ser have a threefold increased risk of suffering a PA infection compared to the 11Met-160Thr-270Ser haplotype (HR 3.0 [95% CI: 1.1 - 8.6], p <0.04). There was no significant correlation to PA colonization for the various SFTPD genotypes. However, we were able to demonstrate a negative correlation between the SFTPD serum level and the FEV1 (Spearman r = 0.41, p <0.03), regardless of the PA status. We were able to identify the MBL genotype as an important screening parameter in order to detect “patients at risk” at an early stag. In order to better understand the role of SFTPD in relation to the PA colonization of the lungs, further research in larger collectives and with bronchoalveolar lavage (BALF) is necessary to determine the pulmonary effective amount of SFTPD and the PA status may also be related to the SFTPD genotype.