Studies on the biosynthesis of myxobacterial natural products

Abstract

The myxovalargins are natural products from myxobacteria discovered in the course of activity-guided screening in the mid 1980´s, and rediscovered due to anti-biofilm activity. A cooperation project including the Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), the HZI Braunschweig, the OCI Hannover and Sanofi Aventis funded by the Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) was issued to investigate this promising compound class in terms of bioactivity, biosynthesis and structural diversity. This thesis therefore includes the structure elucidation of derivatives including a revision of the myxovalargin A stereochemistry and improvment of production, derivatization and biosynthesis elucidation of the myxovalargins. In depth studies of the myxovalargin biosynthesis and genetic manipulation were enabled with focus on achieving a supply for further activity testing, generating and isolating a variety of natural and semisynthetic myxovalargins and developing tools to make derivatization possible according to future needs. Exploring the myxovalargin-producing myxobacteria led to the identification of additional interesting biosynthesis clusters, which were investigated for their highlights in biosynthesis. Thereby, the phenyl pyruvate dehydrogenase complex was further investigated on its role in the myxobacterial compounds ripostatin, phenalamide and the hyafurone/ hyapyrone/ hyapyrrolidone compound classes.

Die Myxovalargine sind Naturstoffe aus Myxobakterien und wurden im Zuge eines Aktivitätsscrennings Mitte der 80er Jahre identifiziert und schließlich aufgrund ihrer Wirksamkeit gegen Biofilme neu entdeckt. Ein Kooperationsprojekt zwischen dem Helmholtz Institut für Pharmazeutische Forschung im Saarland (HIPS), dem HZI Braunschweig, dem OCI Hannover und Sanofi Aventis gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) wurde aufgesetzt, um die vielversprechende Naturstoffklasse im Bezug auf ihre Bioaktivität, Biosynthese und Strukturvarianten zu untersuchen. Diese Doktorarbeit befasst sich mit der Strukturaufklärung der Derivate, einer Revision der Stereochemie des Myxovalargin A und der Verbesserung der Produktion, der Derivatisierung und der Aufklärung der Biosynthese des Myxovalargins. Vertiefende Untersuchungen der Biosynthese und die genetische Manipulation wurden untersucht, um die Durchführung von Bioaktivitätstests zu ermöglichen und die Produktion und Isolierung natürlicher und semisynthetischer Myxovalargine zu erreichen sowie Tools zu entwickeln, um eine Derivatisierung für zukünftige Verwendungszwecke zu ermöglichen. Im Zuge der Untersuchung von Myxovalargin-Produzenten wurden weitere interessante Biosynthesecluster identifiziert. Hiervon wurde der Phenylpyruvat-Dehydrogenase Komplex auf seine Rolle in der Biosynthese der Myxobakteriellen Klassen der Ripostatine, Phenalamide und der Hyafurone/ Hyapyrone/ Hyapyrrolidone untersucht.