Einfluss des TRPC1-Kanalsauf das Wachstum von Lungentumoren

Abstract

Lungenkrebs ist eine der weltweit häufigstenmalignen Erkrankungen. Die Prognose für die Patienten ist meist schlechtunddie 5-Jahres-Überlebensrate(5-JÜR)schwankt zwischen 10 und 20%. Verantwortlich dafür sindzum einen die meist späte Diagnose und zum anderen die, vor allem infortgeschrittenen Stadien, ineffektiventherapeutischen Möglichkeiten.Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines Lungenkarzinoms ist der aktive Tabakkonsum. Darüber hinaus stellengenetische Faktoren, Vorerkrankungen der Lunge (zumBeispielCOPD,Tuberkulose) sowie Umwelteinflüsse (Luftverschmutzung, Radonbelastung) Risikofaktoren für eine Neoplasieder Lunge dar. Außerdem begünstigt eine chronische Entzündung der Lunge die Entstehung und das Fortschreiten einer malignen Erkrankung.Calcium ist als sekundärer Botenstoff (second messenger)an einer Vielzahl von zellulären Prozessen beteiligt. Dabei unterliegt der Calciumhaushalt der Zelle unzähligen Steuerungsmechanismen und kannsehr fein reguliertwerden. Beteiligt an der Calciumhomöostase sind unteranderem die nichtselektiven, calciumpermeablen Kationenkanäle derTransient-Receptor-Potential-Channel-Familie(TRP-Familie). Diese Kationenkanäle werden in mehrere Untergruppen unterteilt und im Menschen und anderen Säugetieren ubiquitär exprimiert.TRP-Kanäle haben Einfluss auf Zellproliferation, Zelltod und Zellmigration. Eine Auswirkung auf die Pathogenese und das Voranschreiten maligner Erkrankungen wurde bereits mehrfach postuliert.Insbesondere der TRP-Kanal canonical 1 (TRPC1) scheintbei der Betrachtung neoplastischer Erkrankungen der Lunge interessant zu sein.Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu untersuchen, inwieweit die Expression von TRPC1 mit dem Wachstum und Fortschreiten von Lungenkrebs zusammenhängt.Die mRNS-ExpressionverschiedenerTRP-Kanäle wurde mittelssemi-quantitativer Real-TimePCR gemessen. Hierbei zeigte sich, dass die Tumorzelllinien A549undCalu-3 sowieprimäre Atemwegsepithelzellenvon Patienten mit Lungentumorendie TRP-Kanäle TRPC1, TRPV1, TRPV4, TRPM4 und TRPM7 robust exprimieren. Im Kras-abhängigen murinen Lungenkrebsmodell wurde gezeigt, dass die Defizienz fürTRPC1 bei Mäusen bis zu einem Alter von 6 Monatenkeinen signifikanten Einfluss auf das Wachstum von Lungentumoren hat. Im Modell der bakteriellinduziertenEntzündung führte hingegen die Defizienz für TRPC1zu einemsignifikant vermindertenTumorwachstum. Dies ging mit einer signifikant reduziertenExpression des tumorfördernden Zytokins IL-6 in der Tumormikroumgebung einher. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass TRPC1 entzündungsinduziertesTumorwachstum fördert. Zurückzuführen ist dieser Umstandmöglicherweise darauf, dass TRPC1 die Expression tumorfördernder Zytokine begünstigt. Dies steht im Einklangmitder Hypothese, dass einEntzündungsmilieu das Wachstum maligner Zellen verstärkt.Weitere Studien sind notwendig,um zu klären,inwiefern die tumorfördernde Funktion von TRPC1 von seiner Expression in Tumorzellen oder Entzündungszellen abhängig ist.

Impact of the TRPC1 channel on lung tumor growthLung cancer is one of the most common malignant diseasesworldwide.The prognosis for patients is usually poor.The 5-yearsurvival rate varies between 10 and 20%.This is on the one hand due to the frequentlylate diagnosis and on the other hand to the limited therapeutic options, especially in advanced states.Main risk factor for the development of lung cancer is active tobacco consumption.Furthermore,genetic disposition,previous lung diseases(for example tuberculosis) and environmental factors such as airpollution and radon exposure are risk factorsfor malignancies of the lung.Moreover,chronic inflammation of the lung promotesthe development and progression of lung cancer.Calcium is involved as a second messenger in plentyof cellular processes.The calcium homeostasisof the cell is subject to a myriad of regulatory mechanisms and isfinely adjusted.Among others, the non-selective, calcium-permeable cation channels ofthetransient receptor potential channel (TRP) family are involved in calcium homeostasis.These cation channels are subdivided into several subgroups and ubiquitously expressed in humans and other mammals. TRP channels influence cell proliferation, cell death and cell migration.An effect on the pathogenesis and progression of malignant diseases has been postulated several times yet. In particular,TRP channel canonical 1 (TRPC1) seemed to be of interest considering lung malignancies.The aimof the present studywas to investigate the extentto which TRPC1 expression is related to lung cancer growth and progression.The mRNA expression of different TRP channels was measured by semi-quantitative real time PCR. It is shownthat A549 and Calu-3 tumor cellsas well as primary airway epithelial cells robustly express TRPC1, TRPV1, TRPV4, TRPM4 and TRPM7channels.In the Kras-dependent lung cancer model,deficiencyin TRPC1 hadno significant effect on lung tumor growthin mice up to 6 monthsof age. In contrast,in the bacterial-induced inflammation model deficiency in TRPC1 resulted in significantly decreased tumor growth. This was accompanied by significantly decreased expression of the tumor-promoting cytokine IL-6in the tumor-microenvironment.The present studydemonstrates that TRPC1 promotes inflammation-induced tumor growth.This circumstancemay be due to the fact that TRPC1 promotes the expression of tumor-promoting cytokines. This is consistent with the hypothesis that an inflammatory environment enhances the growth of malignant cells. Further studies are requiredto clarify to whichextentthe tumor-promoting function of TRPC1 is dependent on its expression in tumor cells or inflammatory cells.