Prädiktion kardiovaskulärer und renaler Ereignisse bei chronisch nierenkranken Menschen : sind Serum Uromodulin und Zellzahlen der intermediären Monozyten additive oder redundante Prognosemarker?

Abstract

Prädiktion kardiovaskulärer und renaler Ereignisse bei chronisch nierenkranken Menschen – sind Serum Uromodulin und Zellzahlen der intermediären Monozyten additive oder redundante Prognosemarker? Eine frühzeitige Beurteilung des individuellen Risikos atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse ist bei Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung sinnvoll, um bei diesen Hochrisiko-Patienten mittels intensivierter Primär- oder Sekundärprävention eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse anzustreben. Serumspiegel des renal gebildeten Uromodulin wurden bereits als „nierenspezifische“ kardiovaskuläre Risikomarker postuliert. Serum Uromodulin ist mit systemischer Inflammation assoziiert; bisherige epidemiologische Arbeiten adjustierten aber nur für humorale und nicht für zelluläre Inflammationsmarker. Es konnte in Vorarbeiten gezeigt werden, dass „intermediäre Monozyten“ (CD14++CD16+ Monozyten) als zentrale Komponenten des zellulären Immunsystems das Auftreten von atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen prädizieren. In der epidemiologischen CARE FOR HOMe Studie sollte bei chronisch nierenkranken Patienten (CKD Stadien G 2 - G 4 nach KDIGO) einerseits überprüft werden, ob Serum Uromodulin und die Zellzahlen der intermediären Monozyten miteinander assoziiert sind; andererseits sollte überprüft werden, ob Serum Uromodulin und Zellzahlen der intermediären Monozyten voneinander unabhängige Prädiktoren von atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen sind oder ob eine Adjustierung für die Zellzahlen intermediärer Monozyten die prognostische Bedeutung von Serum Uromodulin begrenzt. In exploratorischen Analysen sollte zudem die Bedeutung von Serum Uromodulin und Zellzahlen der Monozytensubpopulationen für die Prädiktion nicht-atherosklerotischer kardialer Ereignisse (stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz) und renaler Ereignisse (Progredienz einer chronischen Nierenerkrankung) in CARE FOR HOMe untersucht werden. Dafür wurden in dieser Arbeit bei 542 chronisch nierenkranken Teilnehmern der CARE FOR HOMe-Studie Serum Uromodulin, Zellzahlen der Monozyten und der Monozytensubpopulationen sowie traditionelle und andere nicht-traditionelle kardiovaskuläre Risikoparameter erfasst. Über einen mittleren Zeitraum von 5,2 ± 2,1 Jahren wurden das Auftreten vordefinierter Endpunkte erfasst. Hierbei wurde als primärer kardiovaskulärer Endpunkt das Auftreten atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse (inklusive Tod jedweder Genese), als sekundäre Endpunkte einerseits atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse (ohne nicht-kardiovaskuläre Todesfälle), andererseits Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungen, und eine Progression der chronischen Nierenerkrankung (definiert als Reduktion der eGFR (estimated glomerular filtration rate, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) auf 50 % im Vergleich zum Studieneinschluss, Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens über mindestens drei Monate und / oder Tod jedweder Genese) untersucht.

Es konnte zunächst eine univariate signifikante inverse Korrelation zwischen Serum Uromodulin und den Zellzahlen der intermediären Monozyten gezeigt werden, die auch nach Adjustierung für die eGFR – wenngleich abgeschwächt – persistierte. Atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse wurden univariat sowohl durch niedriges Serum Uromodulin als auch durch hohe Zellzahlen intermediärer Monozyten prädiziert; jedoch erwiesen sich in multivariaten Cox-Regressionsanalysen zwar Zellzahlen der intermediären Monozyten, nicht aber Serum Uromodulin als unabhängiger Prädiktor atherosklerotischer kardiovaskulärer Ereignisse. Bei Betrachtung der sekundären Endpunkte war niedriges Serum Uromodulin zwar univariat mit Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen und mit einer Progression einer chronischen Nierenerkrankung assoziiert, aber nach einer Adjustierung für traditionelle und nicht-traditionelle Risikofaktoren verblieb keine signifikante Assoziation mit dem Endpunkt. Die Zellzahlen der intermediären Monozyten zeigten sich als unabhängige Prädiktoren der Progredienz einer chronischen Nierenerkrankung, nicht aber der Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen. Ob die Assoziation zwischen Serum Uromodulin und den Zellzahlen der intermediären Monozyten kausal auf eine Beeinflussung der Monozytendifferenzierung durch Uromodulin zurückgeführt werden kann, müssten zukünftige experimentelle Arbeiten zeigen.

Da sich intermediäre Monozyten als Prädiktoren von atherosklerotischen kardiovaskulären Ereignissen bestätigten und sich zusätzlich als Prädiktoren der Progredienz einer chronischen Nierenerkrankung zeigten, sollten weitere experimentelle Arbeiten zunächst die kausale Bedeutung der Monozytensubpopulationen in der Entstehung und Progression der Atherosklerose und der chronischen Nierenerkrankung näher charakterisieren, bevor mögliche therapeutische Interventionen experimentell und nachfolgend klinisch untersucht werden könnten.

Prediction of cardiovascular and renal events in patients with chronic kidney disease – are serum uromodulin and cell counts of intermediate monocytes additive or redundant prognostic markers? An early assessment of the individual risk of atherosclerotic cardiovascular events is useful in patients with chronic kidney disease when aiming to reduce cardiovascular events in these high-risk patients by intensified primary or secondary prevention. Serum levels of renal uromodulin have already been postulated as “kidney-specific” cardiovascular risk markers. Serum uromodulin is associated with systemic inflammation; however, previous epidemiological studies were only adjusted for humoral inflammation markers, but not for cellular markers. Preliminary work has found “intermediate monocytes” (CD14++CD16+ monocytes) as central components of the cellular immune system to predict the occurrence of atherosclerotic cardiovascular events. The epidemiological CARE FOR HOMe study first tested whether serum uromodulin and cell counts of intermediate monocytes are correlated in patients with chronic kidney disease (CKD stages G2 – G4 according to KDIGO); next, it analyzed whether serum uromodulin and intermediate monocytes cell counts are independent predictors of atherosclerotic cardiovascular events or if adjustment for intermediate monocytes cell counts limits the prognostic role of serum uromodulin. The impact of serum uromodulin and cell counts of intermediate monocytes for predicting non-atherosclerotic cardiac events (hospital admission for heart failure) and renal events (progression of chronic kidney disease) was also investigated by exploratory data analysis. Within the CARE FOR HOMe study, cell counts of total monocytes and monocyte subpopulations as well as traditional and non-traditional cardiovascular risk factors were assessed among 542 participants with chronic kidney disease. The occurrence of predefined endpoints was recorded over a mean time of 5,2 ± 2,1 years. The primary cardiovascular endpoint was the occurrence of atherosclerotic cardiovascular events (including death of any cause). The secondary endpoints were (1) atherosclerotic cardiovascular events (excluding non-cardiovascular deaths), (2) heart failure-related hospitalizations, and (3) progression of chronic kidney disease (defined as a reduction of eGFR (estimated glomerular filtration rate) below 50% of baseline values, need for kidney replacement therapy for at least three month and / or death of any cause). As the first one, this study confirmed a significant inverse correlation between serum uromodulin and cell counts of intermediate monocytes in univariate analysis, which was only partly attenuated when adjusting for eGFR. Atherosclerotic cardiovascular events were univariately predicted by both low serum uromodulin and high cell counts of intermediate monocytes; however, multivariate Cox regression analysis found only cell counts of intermediate monocytes, but not serum uromodulin, to remain independent predictors of atherosclerotic cardiovascular events. Regarding secondary endpoints, low serum uromodulin was associated with hospitalizations due to heart failure and with the progression of chronic kidney disease in univariate analyses, but not after adjusting for traditional and non-traditional risk factors. Intermediate monocyte cell counts were independent predictors of progression of chronic kidney disease, but not of hospitalizations due to heart failure. Future experimental work may analyze whether the association between serum uromodulin and cell counts of intermediate monocytes can (patho)physiologically be linked to direct uromodulin effects upon monocyte differentiation.

As intermediate monocytes were confirmed as predictors of atherosclerotic cardiovascular events and additionally characterized as predictors of chronic kidney disease progression, further experimental work should first better characterize the causal role of monocyte subpopulations in the development and progression of both atherosclerosis and chronic kidney disease. Subsequently, potential therapeutic interventions may be investigated first in experimental studies and – if successful – later in clinical studies.