Die Rolle von Integrin β 3 bei Diabetes Mellitus und seinen Folgeerkrankungen

Abstract

Diese Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen des Leu33Pro Polymorphismus (RS 5918) des Integrin β 3 Gens auf die inflammatorische Aktivität von humanen Makrophagen im Zusammenhang mit dem Auftreten von Folgeerkrankungen bei Diabetes Mellitus. Integrin β 3 ist ein heterodimeres Membranprotein. Neben mechanischen Funktionen der Zelladhäsion werden Funktionen in der Signalübermittlung zwischen den Zellen vermittelt. Es hat Einfluss auf die Proteinbiosynthese, Genexpression und auch auf die Differenzierung von Zellen. Der untersuchte Polymorphismus resultiert in einer konstitutionellen Aktivierung des Integrin β 3. In diversen Studien kann gezeigt werden, dass Diabetiker eine erhöhte Prävalenz des untersuchten Polymorphismus im Vergleich zur Normalbevölkerung haben. Zudem haben Diabetiker ebenfalls ein erhöhtes Risiko für arteriosklerotische Veränderungen, die eine Folgeerkrankung des Diabetes darstellen. Deshalb wird in dieser Studie ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Polymorphismus und den diabetischen Folgeerkrankungen untersucht. Es wurden 186 an Diabetes Mellitus erkrankte Patienten auf diesen Polymorphismus untersucht. Von diesen Patienten wurden verschiedene Laborparameter sowie anthropometrische Daten gesammelt, um einen Zusammenhang zwischen klinisch-laborchemischen Parametern und der Präsenz dieses Polymorphismus zu untersuchen. Des Weiteren wurden periphere Blutmonozyten von insgesamt 21 Patienten isoliert und in vitro zu Makrophagen differenziert. Ziel dieser Experimente war die Untersuchung der inflammatorischen Aktivität der Makrophagen in Abhängigkeit des RS 5918 Polymorphismus im Integrin β 3 Gen, da Inflammation eine wichtige pathophysiologische Rolle bei diabetischen Folgeerkrankungen spielt. Der Polymorphismus hatte in der untersuchten Kohorte eine homozygote Häufigkeit von 3,23 % und eine heterozygote Häufigkeit von 26,34 %. Daraus resultierte, dass fast 30 % der Untersuchten mindestens haploinsuffizient für den RS 5918 Polymorphismus im Integrin β 3 Gen waren. Aus den laborchemischen und anthropometrischen Daten war ein trendhafter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein des Polymorphismus und der Erkrankungshäufigkeit der diabetischen Nephropathie erkennbar. Zudem korreliert der untersuchte Polymorphismus mit statistisch signifikant niedrigeren γ-GT Werten. Ein statistisch signifikanter Zusammenhang des Polymorphismus mit den weiteren untersuchten Folgeerkrankungen konnte nicht gezeigt werden. Zusätzlich konnte keinmolekularbiologisch bedeutsamer Einfluss des untersuchten Polymorphismus auf die hier gemessenen Parameter der inflammatorischen Aktivität von Makrophagen gezeigt werden. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass es zum Teil trendhafte Effekte des untersuchten Polymorphismus auf die inflammatorische Aktivität humaner Makrophagen gibt. Ferner gibt es einen möglichen Zusammenhang mit Folgeerkrankungen des Diabetes Mellitus. Dies bedarf aber weiterer wissenschaftlicher Prüfungen.

The role of integrin β 3 in diabetes mellitus and its secondary diseases This thesis deals with the effects of the Leu33Pro polymorphism (RS 5918) of the integrin β 3 gene on the inflammatory activity of human macrophages in connection with the occurrence of secondary diseases in diabetes mellitus. Integrin β 3 is a heterodimeric membrane protein that, in addition to mechanical functions of cell adhesion, also mediates important functions in signal transduction between cells. It has an influence on protein biosynthesis, gene expression and also on the differentiation of cells. The investigated polymorphism results in a constitutional activation of integrin β 3. In various studies it can be shown that diabetics have an increased prevalence of the investigated polymorphism compared to the normal population. In addition, diabetics also have an increased risk of arteriosclerotic changes, which are a secondary disease of diabetes. Therefore, this study investigates a possible correlation between the polymorphism and diabetic secondary diseases. 186 patients suffering from diabetes mellitus were examined for this polymorphism. From these patients, various laboratory parameters, as well as anthropometric data were collected to investigate a relationship between clinical laboratory chemical parameters and the presence of this polymorphism. Furthermore, peripheral blood monocytes from a total of 21 patients were isolated and differentiated in vitro to macrophages. The aim of these experiments was to investigate the inflammatory activity of macrophages, since inflammation plays an important pathophysiological role in diabetic secondary diseases. The polymorphism had a homozygous frequency of 3.23% and a heterozygous frequency of 26.34% in the examined cohort. As a result, almost 30% of the examined cohort were at least haploinsufficient for the integrin β 3 gene. From the laboratory chemical and anthropometric data, a trendy correlation between the presence of the polymorphism and the incidence of diabetic nephropathy can be seen. In addition, the polymorphism investigated results in statistically significant lower γ-GT values. A statistical correlation of the polymorphism with the other secondary diseases investigated cannot be shown. In addition, no molecular-biologically significant influence of the polymorphism under investigation on the parameters of inflammatory activity of macrophages measured here could be shown. In summary, it can be stated that there are partially trend-like effects of the investigated polymorphism on the inflammatory activity of human macrophages. Furthermore, there is a possible connection with secondary diseases of diabetes mellitus. This requires further scientific research.