Vaskuläre Effekte von HDL bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung und nach Nierentransplantation

Abstract

Die chronische Nierenerkrankung geht einher mit einer überproportional hohen Inzidenz und Prävalenz kardiovaskulärer Ereignisse. Selbst in frühen Stadien der chronischen Nierenerkrankung besteht bereits ein deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verglichen mit Nierengesunden. Durch die hohe Koinzidenz traditioneller Risikofaktoren wie arterieller Hypertonie und Diabetes Mellitus lässt sich das erhöhte kardiovaskuläre Risiko chronisch nierenkranker Patienten jedoch nur teilweise erklären. High-Density Lipoprotein von Gesunden vermittelt neben seiner Rolle im reversen Cholesteroltransport zahlreiche weitere Effekte, die zur Wahrung der Integrität des Gefäßendothels beitragen und dadurch der Entstehung von Atherosklerose entgegenwirken. Bei Erwachsenen mit chronisch eingeschränkter Nierenfunktion konnte gezeigt werden, dass High-Density Lipoprotein seine antiatherogenen Eigenschaften verliert und sogar schädigende Effekte am Gefäßendothel vermittelt. Ziel dieser Arbeit war es, die vaskulären Effekte des High-Density Lipoproteins von Kindern in unterschiedlichen Stadien der chronischen Nierenerkrankung sowie nach Nierentransplantation mit denen von nierengesunden Kindern zu vergleichen. Im Gegensatz zu High-Density Lipoprotein nierengesunder Kinder führte die Inkubation humaner aortaler Endothelzellen mit High-Density Lipoprotein chronisch nierenkranker Kinder zu einer ausgeprägten Hemmung der Stickstoffmonoxid-Produktion, einer deutlich gesteigerten Superoxid-Produktion, einer vermehrten Expression des vaskulären Zelladhesionsmolekül-1 auf humanen aortalen Endothelzellen sowie zu einem verminderten Cholesterol-Efflux aus Makrophagen. Diese Effekte lassen sich bereits bei Kindern mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion nachweisen, nehmen mit fortschreitender Nierenfunktionseinschränkung zu und zeigen sich am stärksten bei Kindern mit terminaler, dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ferner zeigte sich eine Assoziation zwischen der Abnahme der High-Density Lipoprotein-Funktion, gemessen an der Fähigkeit zur Induktion der Stickstoffmonoxid-Produktion, und einer erhöhten aortalen Pulswellengeschwindigkeit. In einem dreimonatigen Follow-up von acht Kindern vor und nach Nierentransplantation zeigte sich eine signifikante Verbesserung von High-Density Lipoprotein-induzierter Stickstoffmonoxid-Produktion, eine Reduktion der Superoxid-Produktion sowie der Expression von vaskulärem Zelladhesionsmolekül-1. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass es bei chronisch nierenkranken Kindern ohne zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren bereits in frühen Stadien der chronischen Nierenerkrankung zu einer Einschränkung der antiatherogenen Effekte von High-Density Lipoprotein kommt. Diese Einschränkung nimmt unter Progression der Nierenerkrankung zu und zeigte sich durch eine Nierentransplantation nur teilweise reversibel.

Chronic kidney disease is associated with a substantially elevated incidence and prevalence of cardiovascular disease. Even in incipient chronic kidney disease, there is already a markedly increased cardiovascular risk compared to healthy patients. Chronic kidney disease patients are characterized by a high prevalence of traditional cardiovascular risk factors such as diabetes mellitus and arterial hypertension. However, the presence of these risk factors does only partially explain the high cardiovascular burden in these patients. Besides its role in the reverse cholesterol transport, high-density lipoprotein from healthy subjects exerts several vasoprotective effects to maintain the integrity of the vascular endothelium and to prevent the development of atherosclerosis. In adults with impaired renal function it has been shown that high-density lipoprotein loses its antiatherogenic properties and even mediates proatherogenic effects on the vascular endothelium. The aim of this thesis was to examine the vascular effects of high-density lipoprotein from children with different stages of chronic kidney disease, including children on dialysis, and after kidney transplantation. Compared with high-density lipoprotein from healthy children, the incubation of human aortal endothelial cells with high-density lipoprotein from children with chronic kidney disease resulted in marked inhibition of nitric oxide production, increased superoxide production, increased expression of vascular cell adhesion molecule-1 on human aortic endothelial cells, and reduced cholesterol efflux from macrophages. These effects were already present in children with mild renal impairment, and progress in a graded manner as renal function declines, with the most profound changes induced by high-density lipoprotein from children on dialysis. Furthermore, there was an association between an impaired high-density lipoprotein function, which was measured by the ability of high-density lipoprotein to induce nitric oxide production, and a higher aortal pulse wave velocity. In a longitudinal follow-up of eight children undergoing kidney transplantation, high-density lipoprotein-induced production of endothelial nitric oxide, superoxide, and vascular cell adhesion molecule-1 improved significantly 3 months after kidney transplantation. In summary, the results suggest that in children with chronic kidney disease without concomitant diseases affecting the properties of high-density lipoprotein, the antiatherogenic effects of high-density lipoprotein are already impaired in early chronic kidney disease with a further progress as renal function declines and a partial recovery after kidney transplantation.