Hyperphosphoryliertes Paratarg-7 als autosomal dominant vererbter Risikofaktor für MGUS und Multiples Myelom bei Afroamerikanern

Abstract

Paratarg-7 (P-7) ist ein Paraprotein-Zielantigen, welches bei MGUS und MM Patienten mit einem Paratarg-7 spezifischen Paraprotein in hyperphosphorylierter Form (pP-7) vorliegt und ist bei gesunden europäischen sowie japanischen Trägern von pP-7 mit einem erhöhten Risiko für MGUS/MM assoziiert. Familienuntersuchungen haben bereits gezeigt, dass pP-7 autosomal dominant vererbt wird. Da in der afroamerikanischen Bevölkerung eine deutlich höhere Inzidenz für MGUS/MM vorliegt, sollte in der vorliegenden Studie der Trägerstatus des hyperphosphorylierten Paratarg-7 (pP-7) in dieser Bevölkerungsgruppe untersucht werden. In dieser Arbeit haben wir afroamerikanische Patienten und gesunde Kontrollen untersucht und die Zahl europäischer wie auch japanischer MGUS/MM Patienten erhöht. Zunächst wurden die Seren mittels ELISA auf P-7-Reaktivität getestet, im Anschluss wurde in der isoelektrische Fokussierung und einer Phosphatasebehandlung der Phosphorylierunsgrad von P-7 untersucht. Hierbei stellte sich heraus, dass bei allen MGUS/MM Patienten, welche ein P-7-spezifischen Paraprotein aufwiesen, P-7 auch in hyperphosphorylierter Form vorlag. Wir fanden pP-7-Träger mit einem P-7-spezifischen Paraprotein in 30/81 (37%) der afroamerikanischen, in 42/252 (16,7%) der europäischen und in 7/176 (4,0%) der japanischen MGUS/MM Patienten Proben (p < 0,001). Der Trägerstatus von pP-7 bei gesunden Kontrollen lag bei 11/100 (11%) der afroamerikanischen, bei 8/550 (1,5%) der europäischen und bei 1/278 (0,4%) der japanischen gesunden Kontrollen vor, dies entspricht einer Odds Ratio für MGUS/MM bei Trägern von pP-7 von 4,8 bei den Afroamerikanern, 13,6 bei den Europäern und 11,5 bei den Japanern. Daraus schließen wir, dass das Vorliegen eines pP-7 bei Gesunden der stärkste und bisher einzige molekular definierte Risikofaktor für MGUS und MM in allen drei ethnischen Gruppen ist. Die hohe Prävalenz von Trägern des pP-7 unter MGUS/MM Patienten aller drei ethnischen Gruppen spricht für eine wichtige Rolle dieses genetischen Risikofaktors in der Pathogenese dieser Erkrankungen.

Pratarg-7 (P-7) is a paraprotein target antigen that is present in patients with MGUS and MM with a paratarg-7 specific paraprotein as a hyperphosphorylated variant. Hyperphosphorylated P-7 is associated with an increased risk to develop MGUS/MM in healthy European and Japanese carriers of pP-7. Due to a significantly higher incidence of MGUS / MM in the Afro-American population, the aim of this study was the investigation of the carrier state of hyperphosphorylated paratarg-7 (pP-7) in this population. We have studied African-American patients and healthy controls. To increase the validity of previous studies in which European and Japanese patients and healthy control groups were investigated, we analyzed additional samples from these ethnic groups. For the analysis of the samples we performed an ELISA and an isoelectric focusing. The ELISA detects P-7 specificity of the paraproteins. The isoelectric focusing shows whether P-7 is hyperphosphorylated or not. Among MGUS / MM patients we found P-7 specific paraproteins and the associated carrier status of pP- 7 in 30/81 (37%) of African-American, in 42/252 (16.7%) of European, and in 7/176 (4, 0%) of Japanese patients (p <0.001). The carrier state of pP-7 in healthy control gruops was 11/100 (11%) of African-American in 8/550 (1.5%) of European and 1/278 (0.4%) of the Japanese healthy control groups. This corresponds to an odds ratio of 4,8 for MGUS / MM in carriers of pP-7 among African-Americans, 13,6 in Europeans and 11.5 in Japanese. We conclude that the presence of a pP-7 in healthy individuals is the strongest and to date the only molecularly defined risk factor for MGUS and MM in all three ethnic groups. The high prevalence of pP-7 carriers among MGUS/MM patients in all 3 ethnic groups suggests an important role of this genetic risk factor in the pathogenesis of these diseases.