Metaanalyse zur genetischen Prädisposition bei rheumatoider Arthritis unter Verwendung von Polymorphismen

Abstract

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch fortschreitende, entzündliche Autoimmunerkrankung, die meist ein symmetrisches, polyartikuläres Befallsmuster zeigt und unbehandelt zu irreversib-len Gelenkdestruktionen führt. Zusätzliche Allgemeinsymptome und extraartikuläre Organmanifesta-tionen sind typisch. [62,231] Die Ätiologie und Pathogenese der Erkrankung ist noch nicht vollständig geklärt. Forschungen lassen vermuten, dass ein Zusammenspiel verschiedenster, dysregulierter Immunbahnen die Erkrankung auslöst. [35,86] Es wurden zahlreiche Polymorphismen auf verschie-denen Genen, die für unterschiedliche Regulatoren der Immunantwort kodieren, mit der Erkrankung assoziiert. Diese könnten die Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis beeinflussen und die Erkrankung prädisponieren. Neben dem HLA-DRB1-Lokus wurden häufig die neun Polymorphismen FCRL3-169T/C (rs7528684), MHC2TA -168A/G (rs3087456), rs2910164 der pre-MicroRNA-146a, PADI4_104 (rs1748033), PADI4_94 (rs2240340), PTPN22 C1858T (rs2476601), RUNX1 G24658C (rs2268277), rs7574865 des STAT4-Gens und TNFRSF1B T676G (rs1061622) mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko für rheumatoide Arthritis assoziiert. Die publizierten Studien zu diesen Polymorphismen zeigten jedoch teils diskrepante Ergebnisse. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde eine Metaanalyse all dieser Studien, die bis zum 04.02.2019 auf PubMed veröffentlicht wurden, durchgeführt. Alle Publikationen wurden anhand von Ein- und Ausschlusskriterien bewertet und sortiert. Zu allen eingeschlossenen Fall-Kontroll-Studien wurde ein rezessives und dominantes Modell definiert und die Odds Ratio (OR) mit dem 95%-Konfidenzintervall (95%-CI) berechnet. Zur Identifikation von Einflussfaktoren wurden zudem Studien mit gleichen Eigenschaften isoliert und Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Polymorphismen PTPN22 C1858T und STAT4 rs7574865 die rheumatoide Arthritis prädisponieren. Beide SNPs zeigten sowohl im dominanten als auch im rezessiven Modell statistisch signifikante Ergebnisse. Diese waren von der Herkunft bzw. der Ethnie der untersuchten Patienten unabhängig. In der Gesamtanalyse des Polymorphismus PTPN22 C1858T betrug die Odds Ratio im rezessiven Modell (TT vs. TC+CC) 2,60 (95%-CI; 2,25-3,02), im dominanten Modell 1,79 (95%-CI; 1,66-1,96). Die Gesamtanalyse des rs7574865 auf dem STAT4-Gen erzielte im rezessiven Modell (TT vs. TG+GG) eine Odds Ratio von 1,47 (95%-CI; 1,34-1,61) und im dominanten Modell (TT+TG vs. GG) von 1,48 (95%-CI; 1,34-1,63). Das T-Allel beider Polymorphismen tritt demnach statistisch signifikant häufiger bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als bei Gesunden auf. Die Polymorphismen FCRL3 -169T/C, MHC2TA -168A/G, PADI4_104 und PADI4_94 wurden mit der rheumatoiden Arthritis in Verbindung gebracht, statistische Signifikanz konnte jedoch nicht in jedem Erbmodell gezeigt werden. Der Polymorphismus FCRL3 -169T/C erzielte in den Erbmodellen widersprüchliche Ergebnisse, so-dass ihm sowohl ein protektiver als auch ein prädisponierender Effekt zugeschrieben werden kann. Im rezessiven Modell (CC vs. CT+TT) betrug die Odds Ratio 0,47 (95%-CI; 0,43-0,52), im dominanten Modell (CC+TC vs. TT) 1,08 (95%-CI; 1,03-1,14). PADI4_104 und PADI4_94 könnten das Erkrankungsrisiko erhöhen, wenn das jeweilige Risiko-Allel dominant vererbt wird. Die Analyse des PADI4_104 zeigte im rezessiven Modell (TT vs. TC+CC) eine Odds Ratio von 1,16 (95%-CI; 0,88-1,52), wohingegen im dominanten Modell (TT+TC vs. CC) mit einer Odds Ratio von 1,21 (95%-CI; 1,04-1,41) das Ergebnis statistisch signifikant war. Analog dessen lag die Odds Ratio bei der Untersuchung des PADI4_94-Polymorphismus im rezessiven Modell (TT vs. TC+CC) bei 1,08 (95%-CI; 0,94-1,23) und im dominanten Modell (TT+TC vs. CC) bei 1,12 (95%-CI; 1,01-1,23). Die Analyse aller Studien, die den Polymorphismus MHC2TA -168A/G untersuchten, erzielte im rezessiven Modell (GG vs. GA+AA) ein statistisch signifikantes Ergebnis (OR 1,17 (95%-CI; 1,02-1,34)). Im dominanten Modell (GG+GA vs. AA) betrug die Odds Ratio 1,01 (95%-CI; 0,95- 1,07), sodass in diesem Erbmodell keine signifikante Assoziation zur Erkrankung gezeigt werden konnte. Eine genetische Prädisposition durch die Polymorphismen rs2910164 der pre-MicroRNA-146a, RUNX1 G24658C und TNFRSF1B T676G konnte in dieser Metaanalyse nicht gezeigt werden. So-wohl im rezessiven als auch im dominanten Modell waren die Ergebnisse nicht statistisch signifikant.

Rheumatoid arthritis, also known as chronic polyarthritis, is a frequently occurring, chronically progressive, inflammatory autoimmune disease, usually showing a symmetrical, polyarticular attack pattern in patients and leading to irreversible joint destruction if left untreated. Additionally, general symptoms and extraarticular manifestations occur. Only an early and efficient therapy can limit the usually severe course of the disease and can influence the prognosis positively. [62,231] The etiology and pathogenesis of this disease is currently not fully understood. It is presumed that the disease is caused by a combination of different, dysregulated immune pathways. [35,86] Researchers associate a wide range of polymorphisms on different genes coding for different regulators of the immune response with the disease. These polymorphisms could influence the pathophysiology of rheumatoid arthritis and predispose the disease. In addition to the HLA-DRB1 locus, nine other polymorphisms, namely FCRL3-169T/C (rs7528684), MHC2TA -168A/G (rs3087456), rs2910164 of pre-microRNA-146a, PADI4_104 (rs1748033), PADI4_94 (rs2240340), PTPN22 C1858T (rs2476601), RUNX1 G24658C (rs2268277), rs7574865 STAT4 und TNFRSF1B T676G (rs1061622) are linked to an increased risk. However, the published studies investigating this association partly show discrepant results. In this dissertation, the author proposes a meta-analysis examining studies published in PubMed up to 4th of February 2019. All publications were evaluated according to self-categorizing criteria. A recessive as well as a dominant model were defined for all included case-control studies. For each model, the odds ratio (OR) is calculated using the 95% confidence interval (95%-CI). Studies with the same characteristics were isolated and specific analysis was conducted. This ensures a isolation of influencing factors. The results suggest that the polymorphisms PTPN22 C1858T and STAT4 rs7574865 predispose rheumatoid arthritis. Both SNPs show statistically significant results in the dominant and the reces-sive model. Furthermore, the results are independent of the origin or ethnicity of the patients examined. Within the analysis of all studies of PTPN22 C1858T the odds ratio in the recessive model (TT vs. TC+CC) is 2.60 (95%-CI; 2.25-3.02), whereas in the dominant model the odds ratio is 1.79 (95%-CI; 1.66-1.96). The investigation of STAT4 rs7574865 results in an odds ratio of 1.47 (95%-CI; 1.34-1.61) in the recessive model (TT vs. TG+GG) and an odds ratio of 1.48 (95%-CI; 1.34-1.63) in the dominant model (TT+TG vs. GG). The T-allele of both polymorphisms are statistically significantly more frequently in patients with rheumatoid arthritis than in healthy individuals. The polymorphisms FCRL3 -169T/C, MHC2TA -168A/G, PADI4_104 and PADI4_94 were previously associated with rheumatoid arthritis, but not every model resulted in statistical evidence. The polymorphism FCRL3 -169T/C concludes in contradictory results in the genetic models. The odds ratio of the recessive model (CC vs. CT+TT) is OR= 0.47 (95%-CI; 0.43-0.52), in the dominant model (CC+TC vs. TT) it amounts to OR= 1.08 (95%-CI; 1.03-1.14). This shows that the C allele might have both a protective and predisposing effect on rheumatoid arthritis. PADI4_104 and PADI4_94 may increase the risk to develop rheumatoid arthritis if the respective risk allele is inherited dominantly. In the recessive model (TT vs. TC+CC), the analysis output of the PADI4_104 shows an odds ratio of 1.16 (95%-CI; 0.88-1.52). In contrast, the analysis in the dominant model (TT+TC vs. CC) shows a statistically significant result with OR = 1.21 (95%-CI; 1.04-1.41). The Odds Ratio of PADI4_94 reached an OR = 1.08 (95%-CI; 0.94-1.23) in the recessive model (TT vs. TC+CC), compared to an OR = 1.12 (95%-CI; 1.01-1.23) in the dominant model (TT+TC vs. CC). The analysis of all studies investigating the polymorphism MHC2TA -168A/G results in a statistical-ly significant output (OR 1.17 (95%-CI; 1.02-1.34)) in the recessive model (GG vs. GA+AA). In the dominant model (GG+GA vs. AA) the odds ratio is 1.01 (95%-CI; 0.95- 1.07), so no significant association with the disease could be shown in this genetic model. In a specific analysis examining Caucasians, the result in both models show no statistical significance. Accordingly, carriers of the G-allele do not necessarily suffer more frequently from rheumatoid arthritis. A genetic predisposition based on the polymorphisms rs2910164 in pre-MicroRNA-146a, RUNX1 G24658C and TNFRSF1B T676G could not be proven. In both the recessive and the dominant model, the results are not statistically significant.