Einfluss einer Statintherapie auf Komplikationen der Leberzirrhose und portale Hypertension in Abhängigkeit von Genvarianten des Statinmetabolismus

Abstract

In den letzten Jahren ist die Evidenz für sogenannte pleiotrope, cholesterinunabhängige Effekte der Statine gestiegen. Studien beschreiben eine Verringerung von Komplikationen der Leberzirrhose und der portalen Hypertension sowie der Mortalität durch eine Statintherapie. Genvarianten in SLCO1B1 [rs4149056] und ABCG2 [rs2231142] beeinflussen die hepatische Aufnahme und die Exkretion von Statinen. In der vorliegenden Studie sollten die Effekte der Statintherapie und die Auswirkungen der Genvarianten bei Patienten mit Leberzirrhose, nach Ausschaltung potentieller Störvariablen durch Propensity Score Matching, bewertet werden. Insgesamt wurden von 1 088 Patientinnen und Patienten mit Leberzirrhose nach dem Propensity Score Matching 154 Personen, die Statine einnahmen, und 154 Kontrollpersonen eingeschlossen. Folgende Assoziationen konnten nachgewiesen werden: 1. Eine Statintherapie senkte die Häufigkeit von Dekompensationsereignissen wie Varizenblutungen und das Auftreten von Aszites bei Zirrhose. 2. Nicht-invasive Marker (das Vorhandensein von Ösophagusvarizen, Lebersteifigkeit-zu-Milzgröße-Thrombozyten-Verhältnis (LSPS), Fibrosis-4-Index und Thrombozyten-zahl) wiesen eine reduzierte portale Hypertension bei Statinpatienten nach. Eine Dosisabhängigkeit war nicht zu beobachten. 3. Die Risikovariante p.Val174Ala in SLCO1B1 reduzierte diese positiven Effekte der Statine. Patienten, die Träger der Variante sind, wiesen einen schlechteren Verlauf der Zirrhose mit häufigeren Dekompensationsereignissen, mehr Ösophagusvarizen als Zeichen der portalen Hypertension und Auffälligkeiten in einem breiten Spektrum an Lebersynthesemarkern auf. Besonders in weniger fortgeschrittenen Stadien der Leberzirrhose (MELD-Score < 15) war dieser Effekt nachweisbar. In der Kontrollgruppe ohne Statintherapie konnte kein Zusammenhang des Genotyps mit dem Verlauf der Leberzirrhose nachgewiesen werden. 4. Zusätzlich waren bakterielle Infektionen bei Trägern der Variante in SLCO1B1 häufiger. Dies könnte auf eine anti-inflammatorische Wirkung der Statine in der Leber hin-deuten. 5. Die Variante p.Gln141Lys in ABCG2 hatte keinen Einfluss auf den Verlauf der Leberzirrhose. 6. Eine Erhöhung der Kreatinkinase in der Statingruppe deutet auf eine Statin-induzierte Myotoxizität hin. Die Variante p.Val174Ala in SLCO1B1 begünstigte diese Erhöhung der Kreatinkinase. In der gematchten Kohorte waren bei Patienten unter Statintherapie sowohl die Zeichen als auch die Komplikationen der portalen Hypertension gegenüber Patienten, die keine Statinbehandlung erhielten, deutlich reduziert. Bei Trägern der Variante p.Val174Ala in SLCO1B1 konnten diese positiven Effekte jedoch nicht nachgewiesen werden. Weitere prospektive Studien in unabhängigen Kohorten sind notwendig, um diese Beobachtungen zu bestätigen.

In the recent years, the evidence for pleiotropic, cholesterol-independent effects of statins has increased. In several studies complications of liver cirrhosis, portal hypertension and mortality could be reduced by statin therapy. Variants in SLCO1B1 [rs4149056] and ABCG2 [rs2231142] mediate hepatic uptake and excretion of statins. The present study aimed to assess the effects of statin therapy and the impact of genetic variants in patients with liver cirrhosis and statin therapy, controlling for potential confounders with propensity score matching. In total, from 1 088 patients with cirrhosis 154 patients taking statins and 154 matched controls were included after propensity score matching. The following associations could be detected: 1. Statin therapy reduced the prevalence of events of decompensation such as variceal bleeding and ascites in patients with cirrhosis. 2. Non-invasive markers (presence of varices, liver stiffness-spleen size-to-platelet ratio (LSPS), fibrosis-4 index and platelet count) displayed reduced portal hypertension under statin therapy. Dose dependence of these results could not be shown. 3. The p.Val174Ala risk variant in SLCO1B1 reduced these beneficial effects of statins. Patients carrying the variant had a worse course of cirrhosis with more frequent decompensation events, more varices as a sign of portal hypertension, and conspicuousness in a wide range of liver synthesis markers. This effect was particularly evident in less advanced stages of cirrhosis (MELD score < 15). In the control group without statin therapy, no association of genotype with the course of cirrhosis was demon-strated. 4. In addition, bacterial infections were more frequent in carriers of the variant in SLCO1B1, which could indicate an anti-inflammatory effect of the statins in the liver. 5. The variant p.Gln141Lys in ABCG2 did not impact the course of liver cirrhosis. 6. Elevation of creatine kinase in the statin group indicated statin-induced myotoxicity. A mutation in SLCO1B1 promoted this elevation of creatine kinase. In summary, in this matched cohort of cirrhosis patients, both the signs and complications of portal hypertension were significantly reduced in patients treated with statins compared to patients not receiving statin treatment. These positive effects could not be demonstrated in carriers of the variant p.Val174Ala in SLCO1B1. Prospective studies in independent cohorts are needed to validate this findings.