Discovery of new natural products and biosynthetic gene clusters from Streptomyces

Abstract

Due to the constant appearance of new diseases and antibiotic resistances new drugs with improved properties are urgently needed. Many of the commercially available drugs are based on natural products (NPs) or natural product derivatives. Actinobacteria, especially the genus Streptomyces are an important source of a variety of NPs with clinical relevance. Due to intensive exploitation of Streptomyces during the 20th century, their potential was considered exhausted. However, developments in analytical chemistry and biotechnology revealed new biosynthetic abilities hidden in Streptomyces. Herein, by applying dereplication, genome mining and heterologous expression, several Streptomyces strains have been analyzed for the production of new natural products and their corresponding biosynthetic gene clusters (BGCs). This led to the discovery of the structures and BGCs of new depsibosamycins (peptides) from S. aurantiacus LU19075 and lipothrenins (lipo-amino acid) from S. aureus LU18118. De novo structure elucidation was a large part of this work and supported the structural characterization of cyclofaulknamycin, which was discovered through a target genome mining approach. Further de novo structural elucidations in collaboration with colleagues provided a contribution to the discovery of dudomycin, bonsecamin and many more new NPs. The obtained results contribute to the field of natural product research and confirm Streptomyces as a rich source of new NPs.

Aufgrund des ständigen Aufkommens neuer Krankheiten und Antibiotikaresistenzen werden dringend neue Arzneimittel mit verbesserten Eigenschaften benötigt. Viele der im Handel erhältlichen Medikamente basieren auf Naturstoffen (NS) oder Naturstoffderivaten. Actinobakterien, insbesondere die Gattung Streptomyces, sind eine wichtige Quelle für eine Vielzahl von klinisch relevanten NS. Aufgrund der intensiven Ausbeutung von Streptomyceten im 20. Jahrhundert galt ihr Potenzial als erschöpft. Entwicklungen in der instrumentellen Analytik und der Biotechnologie haben jedoch neue verborgene biosynthetische Fähigkeiten von Streptomyceten ans Licht gebracht. In dieser Arbeit wurden durch Dereplikation, Genom-Mining und heterologe Expression mehrere Streptomyceten-Stämme auf die Produktion neuer NS und der zugehörigen biosynthetischen Gencluster (BGC) untersucht. Dies führte zur Entdeckung der Strukturen und BGC von neuen Depsibosamycinen (Peptide) aus S. aurantiacus LU19075 und Lipothreninen (Lipo-Aminosäuren) aus S. aureus LU18118. De novo Strukturaufklärung war ein großer Teil dieser Arbeit und unterstütze die strukturelle Charakterisierung von Cyclofaulknamycin, welches durch einen Target-Genom-Mining-Ansatz entdeckt wurde. Weitere de novo Strukturaufklärungen in Zusammenarbeit mit Kollegen lieferten einen Beitrag zur Entdeckung von vielen neuen NS. Die erzielten Ergebnisse leisten einen Beitrag zur Naturstoffforschung und bestätigen Streptomyceten als reiche Quelle für neue NS.