Development of nanoparticulate drug delivery systems for cytostatic application in PIPAC

Abstract

Local treatment of peritoneal malignancies has been gaining importance for years. The development of intraperitoneal drug delivery strategies aims towards optimal local efficacy while minimizing systemic side effects. By combining the minimally invasive pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC), which was introduced a few years ago for palliative treatment, with nanoparticulate drug delivery systems, which have the potential to increase peritoneal retention, a prolonged effect in the tumor tissue is expected. In this work, paclitaxel-loaded polymeric nanoparticles (NP) of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and ethyl cellulose were developed. By surface modification of PLGA NP with chitosan, a desired prolonged drug release could be achieved. With a release rate of just over 40 % in 10 d, the release in vitro could be reduced by more than 50 % compared to unmodified NP. It has been demonstrated that PLGA NP can be nebulized in the angioinjector nebulizer system used in the PIPAC procedure and can also reach therapy-relevant penetration depth in an ex vivo model. Furthermore, the development of a continuous evaporation-triggered nanoprecipitation method operating on a spinning disc system offers a promising approach for future commercial production of PLGA NP-based drug delivery systems. In conclusion, this work provides promising approaches for the further development of a marketable nanoparticulate formulation, and thus, to improve the treatment of peritoneal malignancies.

Die intraperitoneale Applikation von Zytostatika zur Behandlung der Peritonealkarzinose gewinnt aufgrund optimaler lokaler Wirksamkeit bei gleichzeitiger Minimierung der systemischen Nebenwirkungen seit Jahren an Bedeutung. Durch die Kombination der neu entwickelten, minimalinvasiven intraperitonealen Druck-Aerosol-Chemotherapie (engl. PIPAC) mit nanopartikulären Wirkstoffträgern, die potenziell eine erhöhte peritoneale Retention ermöglichen, wird eine verlängerte Wirkdauer im Tumorgewebe angestrebt. In dieser Arbeit wurden mit Paclitaxel beladene polymere Nanopartikel aus Poly(milch-coglykolsäure) (PLGA) und Ethylcellulose entwickelt. Durch Oberflächenmodifikation der PLGA basierten Nanopartikel mit Chitosan konnte eine verlängerte Wirkstofffreisetzung in vitro erreicht werden. Mit einer Freisetzungsrate von knapp über 40 % in 10 Tagen wurde die Freisetzung mit Hilfe des Chitosans um mehr als 50 % im Vergleich zu Nanopartikel mit nicht modifizierter Oberfläche reduziert. Experimente mit PLGA Nanopartikel bestätigten sowohl ihre Aerosolisierbarkeit im PIPAC Vernebelungsverfahren als auch therapierelevante Eindringtiefen in einem ex vivo Modell. Darüber hinaus wurde eine kontinuierliche evaporations-getriggerte Nanopräzipitationsmethode auf der Basis eines Spinning-Disc-Systems entwickelt, welche die Grundlage einer zukünftigen kommerziellen Produktion von PLGA Nanopartikel-basierten Arzneimitteln darstellen kann. Die hier dargelegten Erkenntnisse bieten einen vielversprechenden Ansatz für die weitere Entwicklung einer marktfähigen nanopartikulären Formulierung und damit zur Verbesserung der Behandlung peritonealer Malignome.