NOD2-Risikovarianten haben unterschiedliche Effekte auf bakterielle Infektionen im kompensierten und dekompensierten Stadium der Leberzirrhose

Abstract

Verschiedene Varianten des NOD2-Gens (nucleotide-binding oligomerization domain) wurden mit spontan bakterieller Peritonitis und Mortalität bei Leberzirrhose assoziiert. In der vorliegenden Arbeit sollte geprüft werden, ob Mutationen im NOD2-Gen das Risiko für bakterielle Infektionen bei kompensierter und dekompensierter Leberzirrhose stadienabhängig erhöhen. Eingeschlossen wurden Patienten mit Leberzirrhose, die sowohl ambulant als auch stationär in den Universitätskliniken Homburg oder Halle behandelt wurden. Es erfolgte die Genotypisierung für die NOD2-Mutationen p.R702W, p.G908R und c3020insC. Retrospektiv wurden digitale Patientenakten (SAP-Computersystem) auf frühere sowie zum Studieneinschluss bestehende hepatische Dekompensation sowie bakterielle Infektionen überprüft. Eine hepatische Dekompensation war definiert durch das Auftreten einer Ösophagusvarizenblutung, hepatischen Enzephalopathie, Aszites und/oder Ikterus. Klinisch signifikante portale Hypertension wurde durch die Lebersteifigkeit und/oder die Lebervenenverschlussdruckmessung festgestellt. Insgesamt wurden 750 Patienten in die Studie eingeschlossen (65% Männer, Interquartilsabstand 53-68 Jahre). Die Zirrhose war überwiegend alkoholischer Genese (n = 415, 55%). Die meisten Patienten waren im dekompensierten Stadium (n = 544, 73%). Eine NOD2-Mutation war bei 164 Patienten (22%) nachweisbar. Bakterielle Infektionen wurden in 278 Fällen (37%) festgestellt. NOD2-Varianten waren assoziiert mit bakteriellen Infektionen (Odds Ratio = 1.64, P = 0.004). Bemerkenswerterweise zeigte sich bei kompensierten Patienten eine stärkere Assoziation von NOD2-Varianten mit bakteriellen Infektionen als bei dekompensierten Patienten. Bei kompensierten Patienten war die Kombination einer NOD2-Variante und klinisch signifikanter portaler Hypertension der beste unabhängige Prädiktor bakterieller Infektionen, während bei dekompensierten Patienten verschiedene Faktoren, wie das Vorhandensein einer NOD2-Risikovariante, die Milzgröße, Hämoglobin-Spiegel und Dekompensation wie hepatische Enzephalopathie oder Ikterus, relevant waren. Zusammenfassend untermauern die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass das Vorhandensein einer der NOD2-Varianten ein zusätzlicher Faktor für die Entwicklung von bakteriellen Infektionen in allen Stadien der Leberzirrhose ist. In unserer Analyse konnte dies insbesondere bei der kompensierten Leberzirrhose nachgewiesen werden. Weitere Studien zur Identifikation von Biomarkern und Entwicklung von frühen Interventionsstrategien sind notwendig.

An association of common nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (NOD2) gene variants with spontaneous bacterial peritonitis and mortality in cirrhosis was found. The aim of this study was to investigate whether mutations in the NOD2 gene increase the risk of bacterial infection in compensated and decompensated liver cirrhosis. Patients with cirrhosis were prospectively included in two academic medical centers. Genotyping was performed for the NOD2 mutations p.R702W, p.G908R and c3020insC. Electronic medical records were retrospectively screened for bacterial infections (requiring antibiotic therapy) and past and present decompensation (as defined by ascites, hepatic encephalopathy, esophageal variceal bleeding, and/or jaundice). Clinically significant portal hypertension was detected by hepatic venous pressure gradient measurements and/or liver stiffness-spleensize-platelet-count-score. A total of 750 patients were enrolled (men 65%, interquartile age range 53-68 years). Cirrhosis was predominantly alcoholic (n = 415, 55%). 544 patients were in the decompensated stage (73%). A NOD2 risk variant was detectable in 164 patients (22%). Bacterial infections were found in 278 patients (37%), and NOD2 variants were associated with bacterial infections (odds ratio = 1.64, p = 0.004). Of note, NOD2 variants showed a stronger association to bacterial infections in compensated than in decompensated patients. In compensated patients, the combination of NOD2 variants and clinically significant portal hypertension was the most accurate independent predictor of bacterial infections, while in decompensated patients, various factors (including NOD2, spleen size, hemoglobin and decompensation such as hepatic encephalopathy or jaundice) were relevant. In conclusion, we demonstrated an association of NOD2 risk variants with bacterial infections in cirrhosis, showing stronger association in compensated than in decompensated patients. Further studies are needed to identify biomarkers and develop early intervention strategies for high risk patients with cirrhosis.