Analyse des Managements von Patienten mit primärer Nephroblastomatose anhand Daten der Therapieoptimierungsstudien SIOP 93-01/GPOH und SIOP 2001/GPOH

Abstract

Hintergrund: Bei der Nephroblastomatose (NBL) handelt es sich um eine seltene fakultative Prä-kanzerose im Kindesalter, die sich nur sehr selten klinisch manifestiert. Noch immer ist es unzureichend geklärt, welche Faktoren bei der Transformation zu einem Wilms Tumor (WT) entscheidend sind und wie eine NBL behandelt werden sollte. Die aktuellen Therapieempfehlungen existieren seit Beginn der Therapieoptimierungsstudie SIOP/GPOH 2001 und sind somit seit fast zwei Jahrzehnten gültig. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, das Management von Patienten mit primärer NBL anhand neuerer Daten, insbesondere in Hinblick auf die Rolle von diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen, zu reevaluieren und Risikofaktoren für Progresse zu identifizieren. Methoden: Eingeschlossen und über median 8,3 (IQR 3,8 – 12,9) Jahre nachbeobachtet wurden n = 78 Patienten mit klinisch manifester primärer NBL, die im Rahmen der multizentrischen Therapie-optimierungs¬studien SIOP 93-01/GPOH sowie SIOP 2001/GPOH zwischen 1994 und 2013 in Deutschland registriert wurden. Vollständige Daten zum gesamten Therapieverlauf liegen bei 72 Patienten vor. Der Nachweis eines WTs vor Behandlungsbeginn war dagegen ein Ausschlusskriterium. Neben der Erfassung von demographischen Daten und Tumorcharakteristika, wurde der Outcome der Patienten mittels Kaplan-Meier-Methode anhand der primären Endpunkte Progress und Entwicklung eines WT analysiert. Ergebnisse: Das mediane Alter der Patienten bei Erstdiagnose einer NBL betrug 13,1 (IQR 8,1 - 24) Monate. Mädchen waren mit 60,0 % (n = 47) häufiger betroffen als Jungen. Ein bilateraler Befall wurde bei 56,5 % (n = 43) beobachtet, während Syndrome bei 47,1 % der Patienten (n = 33) vorlagen. Patienten mit diffuser Manifestation (40,8 %; n = 31) waren signifikant jünger (11,8 vs. 22,5 Monate, p = .02) und häufiger weiblich (77,4 % vs. 22,6 %; p = .009). Eine höhere Sensitivität zur Erfassung einer NBL mittels alleiniger bildgebender Diagnostik wurde bei bilateralem Befall (74,4 % vs. 20,0 %; p < .001), diffuser Manifestation (83,9 % vs. 28,6 %; p < .001) und durch eine referenzradiologische Mit¬beurteilung (62,0 % vs. 30,0 %; p = .038) erreicht. Eine primäre Chemotherapie mit (68,5 %; n = 37) oder ohne abschließende Operation (31,5; n = 17) erfolgte bei 31,5 % (n = 54) aller Patienten über einen medianen Zeitraum von 31,5 (IQR 5,4 – 59,9) Wochen. Eine primäre Operation wurde in 17,6 % (n = 31) der Fälle durchgeführt (46,2 % komplette Tumornephrektomie), während 9,5 % (n = 7) der Patienten primär beobachtet wurden. Bei 40,3 % (n = 29/72) der Patienten kam es im Median 5,7 (IQR 1,5 – 11,3) Monate nach Erstdiagnose zu einem Progress, ein Patient verstarb während der Erstlinientherapie und bei 27,8 % (n = 20/72) kam es zur Entwicklung eines WT. Das progressionsfreie Überleben (sowohl für NBL als auch WT) betrug nach fünf Jahren 60 ± 6 % und nach 10 Jahren 55 ± 6,4 %. Die Gesamtüberlebensrate betrug 95 ± 2,7 % über fünf Jahre und 93 ± 3,4 % über zehn Jahre. Das Risiko für die Entwicklung von Progressen war in Abhängigkeit der Behandlungs-strategie signifikant unterschiedlich: Patienten, die primärer beobachtet wurden (Watch and Wait), hatten ein höheres Risiko als Patienten mit primärer Chemotherapie (HR 3,16 (95 % CI 1,18 - 8,48); p = .022) und diese wiederum ein höheres Risiko als Patienten mit einer primären Operation (HR 11,80 (95 % CI 1,37 – 101,91); p = .025). Als weitere Risikofaktoren wurden identifiziert: weibli¬ches Geschlecht (p = .003 für die Entstehung von Progressen und p = .026 für die Transformation zum WT), eine diffuse Tumormanifestation (Progress: p = .001; WT: p = .008) und ein inadäquates Therapie¬ansprechen im ersten Restaging (Progress: p = .011). . Schlussfolgerungen: In der Diagnose und der Therapie der NBL haben sich eine referenzradiologische Beurteilung und der Einsatz einer Operation bewährt. Eine vorherige Chemotherapie kann eine Tumor¬volumenreduktion erreichen und dadurch nierenschonende Operationstechniken ermöglichen, die insbesondere bei beidseitiger Lokalisation und bei diffuser Tumormanifestation indiziert sind. Obwohl die Prognose von Patienten mit primärer NBL sehr gut ist, sollte insbesondere bei Vorliegen der genannten Risikofaktoren, besonderes Augenmerk auf eine sorgfältige Nachbetreuung gerichtet werden. Aufgrund des langen Zeitraums nach Erstdiagnose in dem Progresse und Transformationen zu WTs auftreten können, sollte die Nachbetreuung länger als die in den aktuellen SIOP-Therapieoptimierungs-studien empfohlenen ersten sechs Lebensjahre andauern.

Analysis of the management of patients with primary nephroblastomatosis based on data collected by the therapy optimization studies SIOP 93-01/GPOH and SIOP 2001/GPOH

Background: Nephroblastomatosis (NBL) is a rare facultative precancerous condition in children, which infrequently may be clinically relevant. The factors that are crucial in the transformation to Wilms tumor (WT) and how NBL should be treated are still not sufficiently understood. The current therapy recommendations are based on data of the SIOP/GPOH 2001 therapy optimization study and thus have been used for almost two decades. The aim of the present study is to reevaluate the management of patients with primary NBL by analyzing more recent data, regarding the impact of diagnostic and therapeutic procedures on the outcome and to identify risk factors for progression. Methods: Patients with clinically manifest primary NBL (n = 78) that were registered in the multicenter therapy optimization studies SIOP 93-01/GPOH and SIOP 2001/GPOH between 1994 and 2013 in Germany were included and followed over a median of 8,3 (IQR 3.8 - 12.9) years. Complete data on the entire course of therapy is available for 72 patients. Patients with detection of WT prior to treatment initiation were excluded. In addition to the assessment of demographic data and tumor characteristics, outcome of the patients was analyzed using the Kaplan-Meier estimators. Primary endpoints were progression and development of WT. Results: Median age at initial diagnosis of NBL was 13.1 (IQR 8.1 - 24) months. Girls were more frequently affected than boys (n = 47; 60,0 %). Bilateral involvement was observed in 56.5 % (n = 43), while syndromes were present in 47.1 % of patients (n = 33). Patients with diffuse manifestation (40.8 %; n = 31) were significantly younger (11.8 vs. 22.5 months, p = .02) and more often female (77.4 % vs. 22.6 %; p = .009). Higher sensitivity for the detection of NBL by imaging modalities was found in patients with bilateral tumors (74.4 % vs. 20,0 %; p < .001), diffuse manifestation (83.9 % vs. 28.6 %; p < .001) and by involvement of a reference radiologist (62,0 % vs. 30,0 %; p = .038). Primary chemotherapy with (68.5 %; n = 37) or without additional surgery (31.5; n = 17) was applied in 31.5 % (n = 54) of all patients over a median period of 31.5 (IQR 5.4 - 59.9) weeks. Primary surgery was performed in 17.6 % (n = 31) of cases (46.2 % complete tumor nephrectomy), while 9.5 % (n = 7) of the patients were primarily observed (“watch and wait” approach). Progression occurred in 40.3 % (n = 29) of the patients, with a median of 5.7 (IQR 1.5 - 11.3) months after initial diagnosis. Of these, one patient died during first-line therapy and 27.8 % (n = 20) developed WTs. Progression-free survival (both NBL and WT) was 60 ± 6 % after five years and 55 ± 6.4 % after 10 years. The overall survival rate was 95 ± 2.7 % after five years and 93 ± 3.4 % after ten years.

Risk of progressions was significantly associated to the treatment strategy: Patients managed with the watch-and-wait approach had a higher risk for progression than patients with primary chemotherapy (HR 3.16 (95 % CI 1.18 - 8.48); p = .022) and these again had a higher risk than patients with primary surgery (HR 11.80 (95 % CI 1.37 - 101.91); p = .025). Further identified risk factors for progression and transformation were: female gender (p = .003 for progression and p = .026 for transformation to WT), diffuse tumor manifestation (progression: p = .001; WT: p = .008) and inadequate response to therapy in the first restaging (progression: p = .011). Conclusion: Reference radiological assessments and surgical approaches have proven to be effective in diagnosis and treatment of NBL. Initial chemotherapy can reduce tumor volume and thus allows nephron-sparing surgery, which is especially indicated in cases of bilateral localization and diffuse tumor manifestation. Although the prognosis of patients with primary NBL is very good, special attention should be paid to the follow-up, especially in patients with the above-mentioned risk factors. Patients should be followed longer than the six years that are currently recommended in the SIOP therapy optimization studies.