Ansprechwahrscheinlichkeit der primären Radiochemotherapie bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen in Abhängigkeit von HPV-Status und IRF1-Expression

Abstract

Jedes Jahr erkranken in Deutschland ca. 17.500 Menschen an Kopf-Hals-Tumore. Während sich die beiden Hauptrisikofaktoren der letzten Jahrzehnte, Nikotin- und Alkoholabusus, in der Gesellschaft rückläufig zeigen, gewinnt ein neuer Risikofaktor der Kopf-Hals-Tumore zunehmend an Bedeutung. Viele Studien belegen inzwischen, dass die Infektion mit dem highrisk Papillomvirus Typ 16 ebenfalls zu einem erhöhten Risiko führt, an einem Kopf-HalsTumor zu erkranken. Trotz verbesserter diagnostischer und therapeutischer Verfahren weisen Kopf-Hals-Karzinome mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 50% eine ungünstige Prognose auf, welche sich in den vergangenen Jahren kaum verbessert hat. Aus diesem Grund muss nach Methoden geforscht werden, die den Patienten neue und individuell angepasste Therapieoptionen ermöglichen. Aus der Literatur ist bekannt, dass HPV-positive Kopf-Hals-Tumoren meist eine höhere Radiosensibilität aufweisen als Kopf-Hals-Tumore ohne HPV-Assoziation. Nichtsdestotrotz gibt es unter den Patienten mit HPV-positiven Kopf-Hals-Tumoren eine nicht unerhebliche Anzahl an Patienten, die entweder gar nicht oder nur unzureichend auf eine Radio- oder Radiochemotherapie ansprechen. Dabei gilt es, Merkmale und molekulare Mechanismen der Tumore zu detektieren, die das Malignom sensibel gegenüber dieser Therapie machen, um entsprechend nur diesen Patienten eine Radiochemotherapie anzubieten. Eine Erklärungsmöglichkeit für die erhöhte Radiochemosensibilität ist eine erhöhte Expression des proapoptotischen Interferon regulatory Factors 1 (IRF1). Bei HPV-positiven Cervixkarzinomen konnte nachgewiesen werden, dass die durch den Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) aktivierte Expression von IRF1 zu einer erhöhten Chemosensibilität der Tumore führte. Ob dieser Effekt auch bei Kopf-Hals-Tumoren nachweisbar ist und in wieweit das humane Papillomvirus Typ 16 mit der Aktivierung des STAT3-IRF1-Signalwegs in Verbindung gebracht werden kann, soll mit der vorliegenden Arbeit überprüft werden. Dazu wurde in der vorliegenden Arbeit ein Kollektiv von 85 Patienten ausgewählt, die an einem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich erkrankt waren und primär mit einer Radiochemotherapie behandelt wurden. Bei allen Patienten wurde der HPV-Status in den Tumorgewebeproben bestimmt und durch immunhistochemischen Färbungen die Expression von IRF1 in den Tumorzellen und den, um den Tumor umgebenden, Immunzellen untersucht. Anschließend wurde die IRF1-Expression des Tumorgewebes mit Hilfe des, in der Literatur häufig verwendeten, Immunereaktiven Scores (IRS) nach Remmele und Stegner quantifiziert. Die Werte wurden nachfolgend mit dem Ergebnis der primären Radiochemotherapie verglichen, in der es entweder zu der gewünschten Vollremission des Tumorgewebes kam oder die Radiochemotherapie weniger gut anschlug und sich lediglich eine Teilremissionen oder keine Reduktion des Tumorvolumens darstellte. In der statistischen Auswertung zeigte sich, dass Tumore, die mehr IRF1 exprimierten eher dazu neigten, auf eine primäre Radiochemotherapie mit einer Vollremission des Tumorgewebes zu reagieren als Tumore mit wenig IRF1-Expression. Vor allem bei Tumoren, deren IRF1- Expression mit einem IRS-Wert von acht - was den höchsten Werten entspricht, die in dieser Arbeit erreicht wurden - angegeben wurde war die statistische Wahrscheinlichkeit einer Vollremission gegenüber Tumoren mit einem IRS-Wert von null signifikant höher. Bei HPVpositivem Status oder männlichem Geschlecht verstärkt sich dieser Effekt noch. Die Anzahl der infiltrierenden Immunzellen und das Verhältnis der IRF1-positiven Immunzellen gegenüber den IRF1-negativen Immunzellen schien hingegen nicht mit dem Ansprechen auf eine Radiochemotherapie in Verbindung zu stehen. Auch konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen dem HPV-Status und der IRF1-Expession nachgewiesen werden. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region mit hoher IRF1-Expression wesentlich sensibler auf eine Radiochemotherapie reagierten als Karzinome mit geringer IRF1-Expression. Bei der Entscheidung, ob ein Patient mit einem prinzipiell noch operablen Kopf-Hals-Tumor primär mit einer Radiochemotherapie behandelt werden sollte, könnte dieser Faktor künftig eine entscheidende Rolle spielen, auch wenn in weiteren Arbeiten der Effekt des STAT3-IRF1- Signalweges und die beeinflussende Rolle der HPV-assoziierten Onkogene noch genauer untersucht werden müssen.