Charakteristik syndrom-assoziierter Wilms Tumoren und ihre Abgrenzung zur Gesamtgruppe der pädiatrischen Nierentumoren der SIOP 2001/GPOH Studie

Abstract

Der mit Abstand häufigste pädiatrische Nierentumor ist der Wilms Tumor (WT). Alle anderen selte-nen Nierentumoren, welche im Kindesalter vorkommen, werden unter dem Begriff der Non-WT zu-sammengefasst. Diese Arbeit basiert auf den Daten der SIOP/GPOH 2001 Studie und umfasst insge-samt 4269 (100%) Patienten mit Nierentumoren. Von diesen 4269 Patienten leiden 2927 (68,6%) an einem WT und 530 (12,4%) an einem Non-WT. Bei 812 (19,0%) ist noch keine endgültige Histologie bekannt. In 34,6% liegt ein Mischtyp des WT vor, gefolgt vom regressiven (26,8%), stromareichen (9,2%) und epithelialen Subtyp (6,7%). Die high-risk Subtypen, die diffuse Anaplasie und der blastem-reiche Subtyp nach präoperativer Chemotherapie, sind mit 4,3% und 7,3% vertreten. Die wichtigsten Non-WT sind in absteigender Häufigkeit das kongenitale mesoblastische Nephrom (CMN), das Klar-zellensarkom (CCSK), der Rhabdoidtumor und das Nierenzellkarzinom (RCC). Beim WT überwiegt im Gegensatz zu den Non-WT mit 53,6% das weibliche Geschlecht. Der mittlere Diagnosezeitpunkt von 49,2 Monaten liegt für WT etwa 7 Monate später als für Non-WT. Die Tumorvolumina der WT sind im Durchschnitt initial signifikant größer. Der Großteil der WT wird zunächst mit einer präoperativen Chemotherapie behandelt, während es bei den Non-WT von der jeweiligen Tumorentität abhängt, ob initial operiert wird oder eine neoadjuvante Chemotherapie erfolgt. Insgesamt ist in der Gesamt-gruppe der Non-WT die primäre OP mit 51,5% etwas häufiger. Für die WT ergeben sich trotz der initial größeren Tumorvolumina nach der präoperativen Chemotherapie signifikant kleinere Tumor-volumina im Vergleich zu den Non-WT. Große Tumorvolumina über 500 ml nach präoperativer Che-motherapie haben sowohl auf das ereignisfreie als auch auf das Gesamtüberleben einen signifikant ungünstigen prognostischen Einfluss. Weitere prognostische Kriterien sind die Subtypisierung des WT, das lokale Stadium, eine Metastasierung und Bilateralität. WT sind in 18,1% bei Diagnose meta-stasiert und manifestieren sich in 8,6% der Fälle bilateral, wohingegen die Bilateralität mit 0,8% in der Gesamtgruppe der Non-WT ein extrem seltenes Ereignis ist. Insgesamt zeigen die Patienten mit WT ein signifikant besseres Outcome. Eine Fünfjahresüberlebensrate von 92,9% für WT steht einer von 87,4% für Non-WT gegenüber. Bei 426 (14,6%) der 2927 Patienten mit WT wurde eine assoziierte syndromale Erkrankung diagnos-tiziert. Die fünf häufigsten Syndrome sind in absteigender Häufigkeit die urogenitalen Fehlbildungen, das Beckwith-Wiedemann Syndrom (BWS), die Hemihypertrophie, das Denys-Drash Syndrom (DDS) und das WAGR-Syndrom. Generell sind Patienten mit syndrom-assoziierten WT signifikant jünger (durchschnittlich 10 Monate) und haben signifikant kleinere Tumorvolumina. Am frühesten werden Patienten mit DDS (16,7 Monate) und WAGR-Syndrom (23,8 Monate) diagnostiziert. Die kleinsten initialen Tumorvolumina finden sich beim WAGR-Syndrom (88,4 ml) gefolgt vom BWS (204,9 ml). WT mit syndromaler Erkrankung werden statistisch signifikant häufiger durch eine Vorsorgeuntersu-chung diagnostiziert. Das weibliche Geschlecht ist in der Gruppe der WT mit syndromaler Erkrankung mit 51,7% häufiger repräsentiert. Davon signifikant abweichend ergibt sich bei den WT mit urogeni-talen Fehlbildungen mit 65,2% eine Prädominanz des männlichen Geschlechtes. Auch beim DDS ist das männliche Geschlecht im Trend häufiger betroffen. Insgesamt haben WT mit syndromaler Er-krankung ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben als WT ohne Syndrom. WT mit BWS zeigen zudem ein signifikant schlechteres ereignisfreies Überleben. Patienten mit syndrom-assoziierten WT sind signifikant seltener zum Diagnosezeitpunkt metastasiert, als WT ohne Syndrom. Nur 5 (7,6%) der 66 (100%) Patienten mit urogenitaler Fehlbildung zeigten Metastasen bei Diagnose. Für alle syn-drom-assoziierten WT, ausgenommen das WAGR-Syndrom und die Hemihypertrophie, bedeuten Metastasen bei Diagnose ein signifikant schlechteres Outcome hinsichtlich des ereignisfreien Über-lebens und des Gesamtüberlebens. Histologisch findet sich eine Assoziation der syndrom-assoziier-ten WT mit einer Nephroblastomatose. Dies gilt insbesondere bei WT mit WAGR-Syndrom, Beckwith-Wiedemann Syndrom und Hemihypertrophie. WT mit Hemihypertrophie sind signifikant häufiger mit dem blastemreichen Subtyp nach präoperativer Chemotherapie kombiniert, während das DDS mit dem stromareichen Subtyp einherging. Diejenigen WT mit syndromaler Erkrankung, welche mit einer Nephroblastomatose assoziiert sind, haben bei insgesamt besserem Gesamtüberleben ein im Trend schlechteres ereignisfreies Überleben. WT mit DDS zeigen einen Zuwachs des Tumorvolumens (23,1%), während WT mit BWS die höchste absolute und relative Volumenreduktion (81,3%) nach präoperativer Chemotherapie aufweisen. Bei syndrom-assoziierten WT liegt statistisch signifikant häufiger Bilateralität (16,0%) vor, als bei Wilms Tumoren ohne Syndrom (7,4%). Insbesondere WT mit WAGR-, DDS und BWS weisen in circa 30% der Fälle bilaterale Tumoren auf. Die Symptomatik der WT Patienten mit Syndrom ist unterschiedlich. Wilms Tumoren mit BWS oder Hemihypertrophie sind meist bei Diagnose in einem nicht - oder nur gering beeinträchtigten Allgemeinzustand. Für Patienten mit WT und urogenitalen Fehlbildungen kann festgestellt werden, dass ihr Allgemeinzustand nicht oder nur leicht beeinträchtigt ist, aber auch in wenigen Fällen stark reduziert sein kann. Für syndrom- assoziierte WT, welche mittels Vorsorgeuntersuchung diagnostiziert werden, zeigt sich im Trend ein besseres Gesamtüberleben. Aus den hier analysierten Daten als auch der vorhandenen Literatur lassen sich folgende Schlussfol-gerungen ziehen: 1. Für WT mit DDS ist eine intensivierte Vorsorge aufgrund des sehr frühen Diagnosezeitpunktes in den ersten beiden Lebensjahren sinnvoll. Bei Patienten mit WAGR-Syndrom sollte diese bis ein-schließlich des vierten Lebensjahres erfolgen. Bei allen anderen Syndromen erscheinen intensi-vierte Vorsorgeuntersuchungen bis zum 6.-7. Lebensjahr sinnvoll. 2. Bei WT mit DDS wird ein schlechtes Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie bestätigt. Das hingegen hervorragende Ansprechen der WT mit BWS lässt darauf schließen, dass die spezi-fische Histologie und damit auch die Molekulargenetik eine wichtige Rolle im Ansprechen auf die Chemotherapie haben. 3. WT mit syndromaler Erkrankung sollten systematisch auf Bilateralität untersucht werden. An-hand der Differenzierung in unserer Arbeit wird ersichtlich, dass besonders diejenigen WT, wel-che mit dem WAGR-Syndrom, DDS oder BWS assoziiert sind, mit einem signifikant hohen Risiko für bilaterale Tumoren einhergehen. 4. Metastasen bei Diagnose sind bei syndrom-assoziierten WT signifikant seltener. Dies ist vorwie-gend durch eine frühzeitigere Diagnose auf Grund des Syndroms bedingt. 5. Bei der histologischen Häufung des blastemreichen Subtyps nach präoperativer Chemotherapie bei Patienten mit Wilms Tumor und Hemihypertrophie muss die Differenzierung zu einer Ne-phroblastomatose beachtet werden, da sich diese histologisch oft schwer vom blastemreichen Subtyp differenzieren lässt. Dagegen wird die Assoziation zwischen DDS und stromareichem Sub-typ in dieser Arbeit bestätigt. 6. Nephroblastomatosen treten häufiger bei Patienten mit einem Syndrom auf. Daher sollten alle Patienten mit einer Nephroblastomatose auch auf eine syndromale Erkrankung hin untersucht werden. 7. Für Patienten mit Nephroblastomatose unabhängig von einer Syndromassoziation zeigt sich we-der im ereignisfreien noch im Gesamtüberleben ein Unterschied, obwohl die Assoziation mit ei-ner syndromalen Erkrankung in der Gesamtgruppe aller Wilms Tumoren prognostisch relevant ist. 8. Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass die syndromale Erkrankung mit ihren möglichen Kompli-kationen die Prognose des WT mitbestimmt. Zukünftig sollte die Todesursache syndrom-assozi-ierter WT präzise dokumentiert werden, um Risiken, welche mit der jeweiligen syndromalen Er-krankung einhergehen zu erkennen, um vorbeugend eingreifen zu können.

Wilms Tumor (WT) is the most common pediatric renal tumor. All other renal tumors of childhood are summarized under the term of Non-WT. Our research is based on data collected from the SIOP/GPOH 2001 study which includes a total of 4269 (100%) patients diagnosed with a pediatric renal tumor. 2927 (68,6%) suffer from a WT and 530 (12,4%) from a Non-WT. The remaining 812 (19,0%) patients are diagnosed with a histology not yet clarified. 34,6% of WT patients are assigned to a mixed subtype. Other common histological subtypes of WT are represented by the regressive (26,8%), stromal (9,2%) and epithelial (6,7%) subtypes. The high-risk subtypes, diffuse anaplasia and blastemal subtype after preoperative chemotherapy, are found in 4,3% and 7,3% of cases respec-tively. The most important Non-WT in decreasing frequency are congenital mesoblastic nephroma (CMN), clear cell sarcoma (CCSK), rhabdoid tumor of the kidney and renal cell carcinoma (RCC). With 53,6%, a predominance of females is observed in WT patients whereas in the total group of Non-WT males are more often affected. The average age at diagnosis in WT patients is 49,2 months, which is seven month later compared to patients suffering from Non-WT. The initial tumor volumes of WT are significantly larger. The majority of WT is treated with preoperative chemotherapy in comparison to Non-WT for which the choice of initial treatment, between primary surgery and preoperative chem-otherapy, depends on the respective tumor entity. Overall, initial surgery is the primary treatment for Non-WT in 51,5% of cases and is therefore slightly more often than preoperative chemotherapy. Despite the initially larger tumor volumes, WT show significantly smaller tumor volumes after pre-operative chemotherapy compared to Non-WT. Renal tumors with tumor volumes above 500 ml af-ter preoperative chemotherapy are associated with poorer overall and event-free survival rates. Con-cerning WT, other prognostic criteria include subtype of WT, local stage, presence of metastases and bilaterality. Metastases at diagnosis occur in 18,1% of WT. 8,6% of WT are bilateral. In contrast, in the cohort of Non-WT bilaterality and metastases are an extremely rare event. Only 0,8% of patients with Non-WT have bilateral tumors. Overall, the patients with WT show a significantly better out-come. For WTs, a five-year survival rate of 92.9% is ascertained whereas in the total group of Non-WT, 87,4% survive the first five years after diagnosis. 426 (14,6%) of the 2927 patients with WT show additionally WT-associated syndromes. In decreasing frequency, the five most common syndromes are urogenital malformations, the Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS), hemihypertrophy, the Denys-Drash syndrome (DDS), and the WAGR syndrome. WT patients with associated syndromes are significantly younger at diagnosis (an average of 10 month) and have significantly smaller tumor volumes. The youngest patients with syndrom-associated WT are diagnosed with DDS (16.7 months) and WAGR syndrome (23.8 months). The small-est initial tumor volumes are found in WAGR syndrome (88.4 ml) followed by BWS (204.9 ml). WT being associated with syndromes are significantly more often diagnosed by screening and a slight predominance of female patients (51,7%) is observed in this cohort. Significantly different from this is the male predominance (65,2%) in patients with urogenital malformations. In WT with DDS male patients are affected more frequently as well, but without statistical significance. In general, WTs with associated syndromes have a significantly worse overall survival rate than WT without syn-drome. WT with BWS also show a significantly worse event-free survival. However, metastatic disease is significantly less frequent in the group of patients with syndrom-as-sociated WT. In only 5 (7,6%) of the 66 (100%) patients with urogenital malformations metastases at diagnosis are found. For all syndrome-associated WT, with the exception of WAGR syndrome and hemihypertrophy, metastases at diagnosis are associated with a significantly worse event-free and overall survival. There is a histological connection between syndrom-associated WT and nephro-blastomatosis, especially for patients with WAGR syndrome, BWS and hemihypertrophy. WT with hemihypertrophy are also significantly more frequently associated with the blastemal subtype after preoperative chemotherapy whereas WT with DDS have a stromal subtype. Syndrom-associated WTs with nephroblastomatosis show a more favorable overall survival rate but a worse event-free sur-vival. WT with DDS increase in tumor volume (23.1%) after preoperative chemotherapy in contrast to WT with BWS, in which the highest relative (81.3% of the initial tumor volume) but also absolute volume reduction is achieved. 16% of bilaterality is significantly more common in the group of WT with associated syndromes than in the cohort of WT without syndromes, in which bilateral tumors occur in only 7,4% of cases. Especially in WT with WAGR syndrome, DDS and BWS, the proportion of bilateral tumors is around 30%, thus particularly high. The clinical appearance of syndrom-associated WT in patients is different. WT patients with BWS and hemihypertrophy have usually an unaffected or only slightly impaired general condition. In patients with urogenital malformations, it is observed that their general condition at the time of diagnosis is unaffected or slightly impaired and in few patients greatly reduced. WT with associated syndromes, who are diagnosed by screening, have a more favorable overall outcome. Our analyzed data and existing literature allow the following conclusions: 1. Intensified screening for WT in patients with DDS are useful in the first two years of life due to their early diagnosis. In patients with WAGR syndrom, screening should be done up until the age of four years. For all other syndromes we recommend screenings up to the age of six or seven years of age. 2. We confirm the bad response to chemotherapy in WT patients with DDS. This and the excellent response in children with WT and BWS underline the importance of histology and molecular ge-netics to respond to preoperative chemotherapy. 3. Syndrom-associated WT should be systematically screened for bilaterality, particularly in WT with WAGR, DDS and BWS since they occur significantly more frequently with bilateral disease. 4. Metastases at diagnosis are significantly rare in syndrom-associated WT due to screening and an earlier diagnosis. 5. The association of WT with hemihypertrophy and blastemal subtype after preoperative chemo-therapy needs to take nephroblastomatosis into consideration, as both histologies are often very difficult to distinguish. The association of the stromal subtype with DDS is confirmed by the data. 6. Nephroblastomatosis is more often diagnosed in patients with a syndrome. Therefore in all pa-tients with a nephroblastomatosis a syndrome should be ruled out. 7. Patients with nephroblastomatosis independent of an underlying syndrome do not show a differ-ence in overall and event free survival, despite the fact that WT with a syndrome have a poorer outcome compared to those without a syndrome. 8. Our results suggest that syndromes and their complications may determine the prognosis of syn-drom-associated WT to a great extent. In the future, the cause of death of syndrome-associated WT should be precisely investigated in order to identify risks and to be able to intervene preemp-tively.