Model Informed Drug Development and Precision Dosing for Drug-Drug-Gene-Interactions: Application of Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling

Abstract

The global demand for pharmaceuticals is continuously growing. As a result, one can observe an increase in adverse drug reactions, which pose a critical risk to patients. The primary triggers for adverse drug reactions are drug-drug- and drug-gene-interactions. Model-informed drug discovery and development as well as model-informed precision dosing can help to mitigate the risks of drug-drug and drug-gene interactions. Thus, this work aimed to improve and to apply physiologically-based pharmacokinetic modeling strategies in the context of model-informed drug discovery and development as well as model-informed precision dosing. For this purpose, best practices for data digitization as an essential step in the development process of most physiologically-based pharmacokinetic models have been established. Moreover, models for zoptarelin doxorubicin and simvastatin were developed and evaluated. The zoptarelin doxorubicin model was used to guide the development process of this drug. In contrast, the simvastatin model was utilized in a drug-drug-gene interaction network to generate 10368 dose recommendations for different interaction scenarios, which were made available in a digital decision support system. In conclusion, the work can be seen as a beacon project to illustrate how physiologically-based pharmacokinetic modeling of drug-drug and drug-gene interactions can be applied in model-informed drug discovery and development as well as in model-informed precision dosing.

Der globale Arzneimittelbedarf steigt kontinuierlich an. Infolgedessen kommt es vermehrt zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die eine Gefahr für Patienten darstellen. Eine wichtige Rolle beim Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen spielen Arzneimittel-Arzneimittel- und Arzneimittel-Gen-Wechselwirkungen. Um das Risiko solcher Wechselwirkungen zu minimieren, kann die modellgestützte Arzneimittelentwicklung und Präzisionsdosierung angewendet werden. Das Ziel dieser Arbeit war es, physiologie-basierte pharmakokinetische Modelle zum Zweck der modellgestützten Arzneimittelentwicklung und Präzisionsdosierung einzusetzen. Dafür wurde die Datendigitalisierung als wesentlicher Bestandteil der Entwicklung neuer physiologie-basierter pharmakokinetischer Modelle untersucht. Außerdem wurden Modelle für Zoptarelin Doxorubicin und Simvastatin entwickelt. Das Zoptarelin Doxorubicin Modell wurde verwendet, um die Entwicklung dieses Medikaments zu unterstützen. Mittels des Simvastatin Modells wurden in einem Interaktionsnetzwerk 10368 Dosisempfehlungen für verschiedene Szenarien generiert und in einem digitalen Entscheidungsunterstützungssystem verfügbar gemacht. Zusammenfassend kann die Arbeit als Leuchtturmprojekt gesehen werden, das zeigt, wie die physiologie-basierte pharmakokinetische Modellierung von Arzneimittel-Arzneimittel- und Arzneimittel-Gen-Wechselwirkungen in der modellgestützte Arzneimittelentwicklung und Präzisionsdosierung angewendet werden kann.