Metaanalyse und systematische Übersichtsarbeit über die Assoziation von Polymorphismen im Vitamin D Rezeptor Gen mit dem Melanomrisiko

Abstract

Hintergrund: Das maligne Melanom ist ein sehr aggressiver und bislang nur begrenzt behandelbarer Hautkrebs. Die Ursachen für die Entstehung des malignen Melanoms sind vielfältig. Der Einfluss von Vitamin D mit seiner antikanzerogenen Wirkung wird als relevante Einflusskomponente diskutiert. Einzelnukleotid-Polymorphismen stellen den größten Anteil genetischer Variabilität des Menschen dar. Der Zusammenhang von Einzelnukleotid-Polymorphismen im Vitamin-D-Rezeptor-Gen mit dem Melanomrisiko wurde bereits in mehreren Studien untersucht. Diese Studien zeigen unterschiedliche, teils widersprüchliche Ergebnisse. Ziel: In dieser Arbeit soll eine systematische Übersicht und Zusammenführung der Ergebnisse bisheriger Beobachtungsstudien mittels Metaanalyse erfolgen, welche den Zusammenhang von Vitamin-D-Rezeptor-Gen-Polymorphismen mit dem Melanomrisiko untersuchten. Material und Methoden: Eine ausführliche Literaturrecherche wurde anhand bestimmter Suchbegriffe in den Online-Datenbanken Pubmed und ISI Web of Science bis Februar 2018 durchgeführt. Es wurden 14 Studien mit insgesamt 5.658 kaukasischen Patienten und 5.340 Kontrollpersonen anhand definierter Kriterien ausgewählt und in die Metaanalyse eingeschlossen. Die Qualität der Studien wurde anhand der Newcastle Ottawa Skala bewertet. Es fand der Vergleich von den sieben Vitamin-D-Rezeptor-Gen-Polymorphismen rs2228570 (FokI), rs731236 (TaqI), rs1544410 (BsmI), rs4516035 (A-1012G), rs11568820 (Cdx2), rs7975232 (ApaI) und rs739837 (BglI) statt, welche jeweils in mindestens zwei Studien untersucht wurden. In der statistischen Analyse wurde jeweils die Odds Ratio und das 95%-Konfidenzintervall für das dominante und das rezessive Modell für jeden der sieben Polymorphismen berechnet und Forest Plots erstellt, wobei anhand des Cochran Q-Tests entschieden wurde, ob das Modell mit gemischten Effekten oder das Modell mit festem Effekt Verwendung fand. Das Vorhandensein möglicher Publikationsverzerrungen wurde anhand von Funnel Plots und dem Egger-Test geprüft. Erfüllte die Genotypverteilung in der Kontrollgruppe nicht das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht, wurde die entsprechende Studie im Rahmen einer Sensitivitätsanalyse ausgeschlossen. Anhand einer Metaregression wurde untersucht, inwiefern die natürliche UV-Exposition Einfluss auf das Chancenverhältnis eines malignen Melanoms in Bezug auf die verwendeten Modelle hatte. Ergebnisse: Die Ergebnisse der Metaanalyse zeigten für das seltenere Allel B des Polymorphismus rs1544410 (BsmI) eine signifikante Risikoreduktion für das maligne Melanom mit einer Odds Ratio [95%-Konfidenzintervall] von 0,85 [0,77-0,94] im dominanten Modell (Bb + BB vs. bb). Eine signifikante Risikoerhöhung wurde für den Polymorphismus rs2228570 (FokI) und im Rahmen der Sensitivitätsanalyse ebenfalls für den Polymorphismus rs7975232 (ApaI) festgestellt. Das dominante Modell (Ff + ff vs. FF) des Polymorphismus rs2228570 (FokI) zeigte mit einer Odds Ratio [95%-Konfidenzintervall] von 1,22 [1,06-1,40], dass Träger des selteneren Allels f in der kaukasischen Bevölkerung im Vergleich zu den Homozygoten FF ein um 22% höheres Risiko haben, an einem malignen Melanom zu erkranken. Für den Polymorphismus rs7975232 (ApaI) ergab sich für Träger des selteneren Allels a im dominanten Modell (Aa + aa vs. AA) im Vergleich zu den Homozygoten AA bei einer Odds Ratio [95%-Konfidenzintervall] von 1,20 [1,01-1,42] ein um 20% höheres Melanomrisiko. Die Ergebnisse der Metaanalyse ließen keine signifikante Assoziation zwischen den Polymorphismen rs731236 (TaqI), rs4516035 (A-1012G), rs11568820 (Cdx2) und rs739837 (BglI) mit dem Melanomrisiko erkennen. Die Ergebnisse der Metaregression ergaben keinen konkreten Hinweis auf einen Einfluss der UV-Belastung. Schlussfolgerungen: Die Metaanalyse zeigt einen signifikanten Einfluss der Vitamin-D-Rezeptor-Gen-Polymorphismen FokI, BsmI und ApaI auf das Melanomrisiko in der kaukasischen Bevölkerung. Den Ergebnissen dieser Metaanalyse zufolge besteht ein erhöhtes Risiko für Träger des in der kaukasischen Bevölkerung seltener vorkommenden Allels f des Polymorphismus rs2228570 (FokI) und des weniger häufig auftretenden Allels a des Polymorphismus rs7975232 (ApaI), an einem malignen Melanom zu erkranken. Umgekehrt lässt sich für Träger des selteneren Allels B des Polymorphismus rs1544410 (BsmI) ein protektiver Effekt und somit ein geringeres Erkrankungsrisiko feststellen. Weitere Studien wären sinnvoll, um diese Ergebnisse zu verifizieren.

Background: Malignant melanoma is a very aggressive skin cancer with currently limited treatment options. There are many risk factors for the development of a malignant melanoma. The influence of vitamin D, with its anti-carcinogenic effect, is a relevant parameter for discussion. Single-nucleotide polymorphisms are the most abundant form of human genetic variation. The association between single nucleotide polymorphisms in the vitamin D receptor gene and the risk of developing a melanoma has been investigated in several studies. The studies show very different and partly contradictory results. Aim: In this work, a systematic review and meta-analysis has been undertaken by integrating the results of previous observational studies, investigating the association between vitamin D receptor gene polymorphisms and the risk of melanoma incidence. Materials and methods: A comprehensive literature search of Medline and ISI Web of Science was conducted predating February 2018 using combinations of several search terms. According to defined criteria, a total of 14 studies with 5,658 Caucasian patients and 5,340 controls were selected and included in the meta-analysis. The quality of the studies was assessed using the Newcastle Ottawa scale. The comparison included the seven vitamin D receptor gene polymorphisms rs2228570 (FokI), rs731236 (TaqI), rs1544410 (BsmI), rs4516035 (A-1012G), rs11568820 (Cdx2), rs7975232 (ApaI) and rs739837 (BglI) which appeared in at least two studies. In the statistical analysis of every single polymorphism, the odds ratio and the 95% confidence interval were calculated for the dominant and recessive models and the results were illustrated in Forest Plots. The Cochran-Q test was used to determine whether the random or the fixed-effects model was to be used. Publication bias was tested using Funnel Plots and the Egger-Test. If the Hardy-Weinberg equilibrium was not met, the corresponding study was excluded as part of a sensitivity analysis. If a departure from Hardy-Weinberg-equilibrium was identified in the genotype distribution of the control population, then the corresponding study was excluded in a sensitivity analysis. Metaregression was used to investigate how natural UV exposure influences the odds ratio of malignant melanoma in relation to the models used. Results: The results of the meta-analysis show a significant risk reduction in malignant melanoma incidence for the rarer allele B with an odds ratio [95% confidence interval] of 0.85 [0,77-0,94] in the dominant model (Bb + BB vs. bb). The analysis revealed a significant increase in risk for rs2228570 (FokI) and for rs7975232 (ApaI) polymorphism (in the sensitivity analysis). The dominant model (Ff + ff vs. FF) of the rs2228570 (FokI) polymorphism with an odds ratio [95% confidence interval] of 1.22 [1,06-1,40] shows that carriers of the rarer f allele, compared to FF homozygotes, are 22% more likely to develop a malignant melanoma. For the rs7975232 (ApaI) polymorphism, there is a 20% higher risk of melanoma with an odds ratio [95% confidence interval] of 1,20 [1,01-1,42] for carriers of the rarer a allele in the dominant model (Aa + aa vs. AA) compared to AA homozygotes. The results of the meta-analysis revealed no significant association between the rs731236 (TaqI), rs4516035 (A-1012G), rs11568820 (Cdx2) and rs739837 (BglI) polymorphisms. The results of the metaregression revealed no significant association with the influence of UV exposure. Conclusions: The variants FokI, ApaI and BsmI may influence the susceptibility to developing melanoma. According to the results of this meta-analysis, there is an increased risk of developing a malignant melanoma for carriers of the rarer allele f of rs2228570 (FokI) and the rarer allele a of rs7975232 (ApaI) polymorphism. In contrast, carriers of the less common allele B of the rs1544410 (BsmI) polymorphism, show a protective effect and thus a lower disease risk can be observed. Further studies would be useful to allow verification of these conclusions.