Radiotherapie aggressiver B-Zell-NHL : Bestrahlungsqualität und Rezidivierung im Rahmen der UNFOLDER 21/14-Studie

Abstract

In der Behandlung diffus großzelliger B-Zell-Lymphome (DLBCL) stellt die Strahlentherapie neben potenten Polychemotherapien in Kombination mit dem monoklonalen anti-CD20-Antikörper Rituximab eine wichtige Behandlungsmodalität dar. In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen eine Analyse der Bestrahlungsqualität der im Rahmen der UNFOLDER 21/14-Studie der Deutschen Studiengruppe für hochmaligne Non-Hodgkin Lymphome (DSHNHL) durchgeführten Radiatio der Patienten, die im Rahmen der Studie für eine Strahlentherapie ihrer Bulk- (Tumormassen ≥7,5 cm) und/oder extranodalen Befälle des CD20+-B-Zell-Lymphoms randomisiert wurden, vorgenommen. Darüber hinaus wurde bei den bestrahlten Studienteilnehmern eine Rezidivanalyse durchgeführt, um den Einfluss der vorangegangenen Bestrahlung sowie deren Qualität auf mögliche Rezidive im oder am Rand des Bestrahlungsfeldes zu bewerten. Bei der UNFOLDER 21/14-Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, multizentrische Studie zum Vergleich einer kombinierten Immunochemotherapie mit sechs Zyklen des monoklonalen anti-CD20-Antikörpers Rituximab in Kombination mit sechs Zyklen einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP) in 21-tägigen Intervallen (6xR-CHOP-21) oder 14-tägigen Intervallen (6xR-CHOP-14) bei Patienten mit einem aggressiven CD20+-B-Zell-Lymphom im Alter von 18 bis 60 Jahren und altersadaptiertem International Prognostic Index (aaIPI) von null mit großen Tumormassen (>7,5 cm) oder eins mit oder ohne konsolidierende Bestrahlung (Amendment der UNFOLDER 21/14-Studie der DSHNHL Version 4.0 vom 22.11.2012). Insgesamt wurden bis zum 16.11.2015 700 Patienten randomisiert, wovon 467 Patienten aufgrund großer Tumorbefälle (“bulky disease”) oder extranodaler Befälle eine Bestrahlungsindikation aufwiesen. Die 467 Patienten mit Bestrahlungsindikation wurden daraufhin entweder in einen Therapiearm mit Bestrahlung oder einen Beobachtungsarm ohne Bestrahlung randomisiert. Für die im ersten Teil dieser Arbeit durchgeführte Qualitätsanalyse der Bestrahlung wurde zunächst bei 254 von insgesamt 305 Patienten aus den Bestrahlungsarmen eine referenzstrahlentherapeutische Empfehlung zur Bestrahlungsplanung ausgesprochen. Anschließend wurden die eingetroffenen Bestrahlungspläne von 205 Patienten aus den Bestrahlungsarmen auf Protokolladhärenz hinsichtlich verabreichter Strahlendosis, Zielvolumenerfassung sowie zusammenfassend der Schwere des Abweichens vom Therapieprotokoll überprüft. Von den übrigen 100 bestrahlten Patienten lagen entweder keine oder nur unvollständige Bestrahlungspläne vor, sodass diese in unseren Analysen nicht berücksichtigt wurden. Zusammenfassend brachte die Analyse der Bestrahlungsqualität hinsichtlich des bestrahlten Zielvolumens das Ergebnis, dass dieses in 78% der Fälle (n=159) korrekt erfasst wurde, wohingegen bei 22% (n=46) eine Abweichung festgestellt wurde. Bezüglich der Strahlendosis ließ sich feststellen, dass 91% (n=186) der ausgewerteten Patienten die im Studienprotokoll vorgeschriebenen 39,6 Gy erhielten, 8% (n=17) erhielten eine Dosis zwischen 35,6 Gy und 39,6 Gy (weniger als 10% unterhalb den empfohlenen 39,6 Gy) oder über 39,6 Gy und wichen daher nur geringfügig vom Studienprotokoll ab und nur 1% (n=2) der Patienten wurde mit weniger als 35,6 Gy und damit mit einer deutlich zu geringen Dosis (mehr als 10% unterhalb den empfohlenen 39,6 Gy) bestrahlt. Somit ergaben sich für die im Panelmeeting analysierten Bestrahlungspläne in 73% (n=149) der Fälle eine korrekte Durchführung der radioonkologischen Studientherapie und in 26% (n=54) wurden Abweichungen dokumentiert. Diese Abweichungen fielen mit 72% (n= 39) in der Mehrheit der Fälle gering aus, nur bei 28% (n=15) konnte eine deutliche Abweichung vom Therapieplan beobachtet werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde eine Rezidivanalyse durchgeführt. Von den 42 Patienten mit dokumentiertem Rezidiv wurden mit 52% (n=22) geringfügig mehr als die Hälfte der Patienten zuvor bestrahlt. Durch einen ausführlichen Vergleich der Zielvolumenerfassung mit der Lokalisation der Rezidive sollte festgestellt werden, ob die Rezidive nach der Bestrahlung vornehmlich innerhalb (In-field), außerhalb oder am Rand des Bestrahlungsfeldes angetroffen wurden. So konnte ermittelt werden, dass bei 59% (n=13) der bestrahlten Patienten das Rezidiv innerhalb bzw. am Rand des Bestrahlungsfeldes auftrat. Insgesamt brachte der Vergleich der Rezidivlokalisation mit der ursprünglichen Lymphomlokalisation das Ergebnis, dass bei 57% (n=24) der Patienten des gesamten Rezidivkollektivs das Lymphom in der ehemaligen Region des Bulks bzw. Extranodalbefalls auftrat. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer vorangegangenen Bestrahlung und einem anschließenden Rezidiv im ehemaligen Zielvolumen konnte hierbei nicht beobachtet werden (54%; n=13 mit Rezidiv im Bestrahlungsfeld vs. 46%; n=11 außerhalb). Von allen 54 bestrahlten Patienten mit Protokollabweichungen erlitten insgesamt nur 7% (n=4) ein Rezidiv, die Mehrheit von 93% (n=50) hingegen blieb rezidivfrei. Des Weiteren wurde geprüft, ob die Schwere des Abweichens vom Therapieplan hinsichtlich verabreichter Dosis und erfasstem Zielvolumen mit der Häufigkeit aufgetretener Rezidive korreliert. Hierbei wurde festgestellt, dass bei 64% (n=14) der Rezidivpatienten keine Abweichung der Bestrahlungsplanung vom Studienprotokoll vorlag, bei den übrigen Rezidivpatienten wurden entweder geringe Abweichungen (18%; n=4) ermittelt oder es konnte keine Beurteilung erfolgen (18%; n=4). Somit konnte durch unsere Analysen kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Bestrahlung oder deren Qualität und dem Auftreten eines Rezidivs nachgewiesen werden. Als Resultat der anfangs ausgesprochenen referenzstrahlentherapeutischen Empfehlung zur Bestrahlungsplanung und der umfangreichen Beurteilung eingegangener Bestrahlungspläne konnte insgesamt eine gute Bestrahlungsqualität erzielt werden. Dies könnte einer der Gründe sein, weshalb im Rahmen der UNFOLDER 21/14-Studie insgesamt nur 42 Rezidive verzeichnet wurden. Aufgrund der sich daraus ergebenden geringen Fallzahlen konnten in unseren Auswertungen keine eindeutigen Ergebnisse erzielt werden, weshalb weiterreichende Analysen an repräsentativen Patientenpopulationen erstrebenswert sind.

Assessment of irradiation quality amongst patients with bulky disease and/or extranodal involvement of an aggressive CD+-B-cell lymphoma within the UNFOLDER 21/14-trial of the German High-grade Lymphoma Study Group (DSHNHL) as well as the influence of irradiation quality on relapse patterns. In the treatment of diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL), radiotherapy is the most important treatment modality alongside potent polychemotherapies in combination with the monoclonal anti-CD20-antibody Rituximab. The present thesis analyzed the irradiation quality of 205 patients with bulky disease and/or extranodal involvements of a CD20+-B-cell lymphoma, which where irradiated as part of the UNFOLDER 21/14 trial of the German study group for highly malignant non-Hodgkin lymphomas (DSHNHL). In addition, a relapse analysis was carried out amongst the irradiated study participants in order to assess the influence of the previous irradiation as well as its quality on possible “In-field” or “field margin” relapses. The patient population is part of the prospective, randomized UNFOLDER 21/14-trial of the DSHNHL, comparing a combined immunochemotherapy with six cycles of the monoclonal anti-CD20-antibody rituximab in combination with six cycles of a chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) at 21-daily intervals (6xRCHOP-21) or 14-daily intervals (6xR-CHOP-14) in patients with an aggressive CD20+-B-cell lymphoma aged 18 to 60 years with age-adapted International Prognostic Index (aaIPI) of zero with large tumor masses (> 7.5cm) or one with or without consolidating irradiation (Amendment of the UNFOLDER 21/14-trial of the DSHNHL version 4.0 from the 11-22-2012). A total of 700 patients were randomized until the 11-16-2015, of which 467 patients had a radiation indication due to bulky disease and/or extranodal infestations. Patients with bulky disease or extranodal involvements were then randomized into either a therapy arm with consolidating irradiation or an observation arm. The remaining patients without radiation indication (n = 228) were randomized into the treatment arms without consolidating radiation. For the quality analysis of the radiation carried out in the first part of this thesis, a reference radiotherapy recommendation for radiation planning was performed for 254 patients out of a total of 305 patients, which were randomized into the irradiation arms due to bulky disease or extranodal involvements. At a panel meeting in August 2017, the irradiation plans of 205 patients were then validated on protocol adherence regarding captured target volume, administered radiation dose and severity of deviation from the therapy plan. Unfortunately, there were no evaluable irradiation documents available for the remaining 100 patients, so that they could not be analyzed. In summary, the analysis of the irradiation quality with regard to the irradiated target volume showed the result to be correctly recorded in 78% of the cases (n = 159), whereas a deviation was found in 22% (n = 46). Regarding the radiation dose, it was found that 91% (n = 186) of the evaluated patients received the 39.6 Gy prescribed in the study protocol, 8% (n = 17) received a dose between 35.6 Gy and 39.6 Gy (less than 10% below the recommended 39.6 Gy) or above 39.6 Gy and therefore differed only slightly from the study protocol. Only 1% (n = 2) received less than 35.6 Gy and was as a result irradiated with a far too low dose (more than 10% below the recommended 39.6 Gy). Thus, 73% (n = 149) of the radiotherapy plans analyzed in the panel meeting showed a correct implementation of the protocol and deviations were documented only in 26% (n = 54) of the cases. At 72% (n = 39), these deviations were minor in most cases, only 28% (n=15) showed a clear deviation from the treatment plan. In the second part of this thesis, a relapse analysis is performed. Of the 42 patients with a documented relapse, 52% (n = 22) were previously irradiated. Through an extensive comparison between the recorded target volume and the localization of the relapses, we intended to determine, whether the relapses are found primarily within ("in-field"), outside or at the margin of the radiation field. Thus, it could be determined that 59% (n=13) of the irradiated patients had a recurrence that occured within or at the margin of the radiation field. Overall, the comparison of recurrence localization with the original lymphoma localization revealed that in 57% (n = 24) of the patients in the relapse collective, lymphoma occurred in the former region of bulk or extranodal infestation. Most patients (54%, n = 13) with recurrence in the former bulk or extranodal region were previously irradiated. A significant correlation between a previous irradiation and a subsequent recurrence in the former target region could not be observed (54%, n = 13 with relapse in the former bulk or extranodal region vs. 46%, n = 11 outside). Of all 54 patients with protocol deviations, only 7% (n = 4) suffered a relapse, while the majority of 93% (n = 50) remained relapse-free. Furthermore, it was examined whether the severity of the deviation from the therapy plan correlates with the frequency of recurrences occurring. It was found that 64% (n=14) of the patients did not deviate from the treatment protocol, among the remaining relapsed patients either slight deviations (18%, n = 4) were determined or no assessment was possible (18%; n = 4). In Summary, it could be shown by our analyses, that there is no clear connection between the radiation or its quality and the occurrence of a relapse. As a result of the initial recommendations for radiotherapy planning and the extensive assessment of the radiation plans received, overall a good radiation quality could be achieved. This might be one of the reasons why only 42 recurrences were recorded in the UNFOLDER 21/14-trial. Due to the resulting small number of cases, however, no clear results could be achieved, which is why more extensive analyzes of representative patient populations are desirable.