Erfassung der Assoziation granulomatöser Hauterkrankungen mit hämatologischen Malignomen und anderen klinischen Charakteristika

Abstract

Im Mittelpunkt vorliegender Doktorarbeit steht die Gruppe der granulomatösen Hauterkrankungen, die das Granuloma anulare (GA), die Necrobiosis lipoidica (NL) und die orofaziale Granulomatose (OFG) umfasst. Das GA ist eine seltene Hauterkrankung. Auffällig wird sie durch den chronischen Juckreiz und die hautfarbenen bis erythematösen Plaques und Papeln unterschiedlicher Größe, die eine anuläre Formation annehmen. Es existieren verschiedene Subtypen, die sich überwiegend an den Akren und Extremitäten manifestieren. In den vergangenen Jahren wurde mehrfach eine Assoziation zwischen GA und dem Auftreten maligner kutaner Lymphome im Sinne einer fakultativen Paraneoplasie beschrieben. Assoziationen mit einem Diabetes mellitus, Schilddrüsenerkrankungen und Dyslipidämien wurden schon länger beobachtet, konnten jedoch bisher nicht sicher statistisch nachgewiesen werden. Bei der NL handelt es sich um eine seltene, gynäkotrope Hauterkrankung unbekannter Ursache. Charakteristisch sind die großflächigen, teils ulzerierten, schmerzhaften Plaques an der unteren Extremität. Eine Assoziation zum Diabetes mellitus liegt bei 65% der Patienten vor. Die OFG tritt an der Mundschleimhaut oral und maxillofazial auf und hat mehrere lokale als auch systemische Ursachen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die beschriebenen Assoziationen zu prüfen sowie einen Überblick über die aktuell verfügbare Literatur der granulomatösen Hauterkrankungen zu schaffen. Es handelt sich um eine retrospektive Erhebung und Auswertung epidemiologischer Daten von 159 Patienten der Universitätshautklinik, bei denen von 2006 bis 2017 eine granulomatöse Hauterkrankung histologisch gesichert wurde. Die klinischen Daten wurden anhand der digitalen Patientenakte erhoben und durch Telefoninterviews ergänzt. Anschließend erfolgte die Ermittlung der Signifikanzen mit Hilfe einer Kontrollgruppe von Melanompatienten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle drei Krankheitsentitäten signifikant mit Diabetes mellitus assoziiert sind (GA p-Wert=0,012, OFG p-Wert=0,008, NL p-Wert=0). Hervorzuheben ist auch, dass Patienten mit GA noch signifikant häufiger an hämatologischen Erkrankungen leiden (p-Wert=0,017). Ebenfalls statistisch signifikant war der Zusammenhang zwischen NL und dem Body-Mass-Index (p-Wert=0,012). Patienten mit NL haben häufiger Untergewicht als Patienten der Kontrollgruppe, wohingegen Patienten der Kontrollgruppe signifikant häufiger präadipös sind als die Patienten mit NL. Es werden charakterisierende Merkmale und klinisch-pathologische „Warnsignale“ diskutiert und definiert, die den Verdacht auf ein assoziiertes Malignom leiten sollen. Es wird empfohlen, bei ungewöhnlichen klinischen Konstellationen (z.B. Verteilungsmuster, subjektiven Beschwerden, Alter bei Erstmanifestation, fehlendem Ansprechen auf die konventionelle Therapie) ein zugrundeliegendes kutanes und/oder extrakutanes Lymphom auszuschließen, insbesondere bei Abwesenheit von anderen bekannten klinischen Auslösern des GA wie etwa Insektenstiche, Traumata oder Varizella-Zoster-Infektionen u.a. Trotz umfangreicher Literaturrecherche und Untersuchung der bekannten Fälle von GA und malignen Lymphomen, lässt sich heute nicht abschließend feststellen, ob das GA paraneoplastisch bei Lymphomen vorkommt oder ob es sich um eine Koexistenz handelt. Jedoch können im Einzelfall o.g. Faktoren ein Lymphomscreening rechtfertigen. Aufgrund der Assoziation mit Diabetes mellitus ist ein Stoffwechselscreening empfehlenswert.

Intro: The focus of the present thesis is the group of granulomatous skin diseases, which includes granuloma annulare (GA), necrobiosis lipoidica (NL) and orofacial granulomatosis (OFG). The GA is a rare skin disease. It becomes noticeable due to the chronic itching and the skin-colored to erythematous plaques and papules of different sizes, which assume an annular formation. There are several subtypes which are mainly manifested on the acres and extremities. In recent years an association between granuloma annulare and cutaneous lymphoma is being discussed. It is also believed, but not yet statistically proven, that the granulomatous disease is accompanied by diabetes, dyslipidemia and/or thyroid diseases. The NL is a rare, gynecotropic skin disease of unknown cause. The large, partly ulcerated, painful plaques on the lower extremity are characteristic. An association with diabetes mellitus is present in 65% of the patients. The OFG occurs on the oral mucosa and has several local as well as systemic causes. Methods: This is a retrospective survey and evaluation of epidemiological data of patients at the Department of Dermatology, where a granulomatous skin disease was histologically confirmed from 2006 to 2017. The clinical data were collected from the digital patient record and supplemented by telephone interviews. Subsequently, the significance was determined with the aid of a control group of patients with melanoma. Aim: The aim of the present study is an examination of the described associations as well as an overview of the currently available literature on granulomatous skin diseases. Results: In summary, all three disease entities are associated with diabetes mellitus (p-value <0.05). It should also be emphasized that patients with GA more frequently suffer from hematological diseases (p-value = 0.017). The correlation between NL and the body mass index was also statistically significant (p-value = 0.012). NL patients are more likely to be underweight than patients in the control group, whereas patients in the control group are significantly more pre-obese than patients with NL. Discussion: There are characterizing features and clinical pathological warning signs discussed which should lead to the suspicion of an associated malignant lymphoma. It is recommended to rule out a malignant lymphoma in unusual clinical constellations (for example the distribution pattern, subjective complaints, age at first manifestation, lack of response to conventional therapy), especially in the absence of other known clinical causes of granuloma annulare such as insect bites, trauma and varicella zoster infections just to name a few. 1 Zusammenfassung 1.2 Summary 4 To put all in a nutshell, there is no evidence, despite extensive literature research and investigation of the known cases of granuloma annulare and malignant lymphomas, whether the granuloma annulare is paraneoplastic or whether they are coexistent. However, in individual cases the factors mentioned above justify a lymphoma screening. Because of the association with diabetes mellitus a metabolic screening is recommended. Limitations: This is a retrospective study, thus one has to consider the limitations of the study when drawing conclusions. One refers to memories and old files of the patients, which can be faulty. Noteworthy here is also the recall bias, which plays an important role in the survey of patients, because causal events are forgotten or not remembered.