Calprotectin und kurzkettige Fettsäuren im Stuhl bei Patienten mit Multipler Sklerose und Kontrollpersonen

Abstract

Background: Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS). In MS, autoimmune-mediated destruction of the myelin sheath of axons in the CNS is the primary cause. (Goldenberg, 2012; Tull- man, 2013). In recent years, a number of papers have been published which attri- bute a role in MS to inflammatory processes in the gastrointestinal tract (Haase 2018; Opazo 2018). Among other things, it was found that the intestinal microbi- ome of MS patients differs from that of healthy people of the same age (Chen 2016; Jangi 2016; Miyake 2015). Short chain fatty acids (SCFA) produced by intestinal bacteria may be a possible link between altered intestinal microbiomes, inflammatory processes in the gastrointestinal tract and neuroinflammation in MS (Mizuno 2017). SCFA have anti-inflammatory activity and could thus influence the neuroinflammation that occurs in MS. Objective: The present study investigated the intestinal inflammation marker cal- protectin as well as the concentration of short-chain fatty acids in stool in patients with relapsing-remitting MS and a group of age-matched controls. Calprotectin can be detected stably in stool and correlates with the inflammatory activity in the intestine, even subclinical inflammatory processes are detected. The aim of this work was to analyse whether there is a difference between MS patients and con- trol subjects with regard to the concentration of calprotectin and short-chain fatty acids in faeces in order to better understand the possible role of intestinal in- flammatory processes in MS. Patients and Methods: 41 patients with relapsing-remitting MS and 35 control subjects were included in the study. In addition to the collection of demographic and clinical parameters (using standardized scales), the subjects were asked for a stool sample. From this stool sample, both the inflammation parameter calpro- VII tectin and the concentration of short-chain fatty acids were determined. In statis- tical analysis, the mentioned faecal markers were compared between both groups. In addition, an analysis was performed to determine the influence of other factors (age, sex, medication, etc.) on the fecal markers. Results: A non-significant reduction of the concentration of short-chain fatty a- cids in the stool of patients with relapsing-remitting MS compared to the control subjects was found. The intestinal inflammation marker calprotectin showed no difference between the two groups, neither statistically nor descriptively. When looking at the total collective, women showed significantly lower concentrations of short-chain fatty acids compared to men. Discussion and conclusions: The sensitive intestinal inflammation parameter calprotectin showed no difference between the two groups. Thus, there was no supportive finding for an active intestinal inflammatory process in our collective of patients with relapsing MS. It should be noted that the majority of the patients examined by us were under immunotherapy, which may also have had an in- fluence on inflammatory processes and thus on the calprotectin concentration. In- vestigations in previously untreated MS patients are necessary to further clarify the role of intestinal inflammatory activity in MS. The concentration of short- chain fatty acids showed a trend towards lower concentrations in MS patients, whereby the different MS therapy regimes also represent an influencing factor. Interestingly, women showed significantly lower concentrations of short-chain fatty acids compared to men. Since women are significantly more likely to deve- lop MS than men, this observation is an interesting starting point for future studies.

Hintergrund: Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Zentralen Nervensystems (ZNS). Bei der MS kommt es in erster Linie zu einer autoimmun-vermittelten Zerstörung der Myelinscheide der Axone im ZNS. (Goldenberg, 2012; Tullman, 2013). In den vergangenen Jahren sind eine Reihe von Arbeiten erschienen, welche entzündlichen Prozessen im Gastrointestinaltrakt eine Rolle bei der MS zuschreiben (Haase 2018; Opazo 2018). Es wurde u.a. festgestellt, dass sich das intestinale Mikrobiom von MS Patienten vom intestinalen Mikrobiom altersgleicher gesunder Personen unterscheidet (Chen 2016; Jangi 2016; Miyake 2015). Kurzkettige Fettsäuren (short chain fatty acids, SCFA), die von Darmbakterien produziert werden, könnten eine mögliche Verbindung zwischen verändertem intestinalem Mikrobiom, Entzündungsprozessen im Gastrointestinaltrakt und der Neuroinflammation bei MS sein (Mizuno 2017). SCFA wirken anti-inflammatorisch und könnten so die Neuroinflammation, welche bei der MS stattfindet, beeinflussen. Fragestellung: Die vorliegende Studie untersuchte bei Patienten mit einer schubförmigen MS und einer Gruppe von altersgleichen Kontrollpersonen sowohl den intestinalen Entzündungsmarker Calprotectin als auch die Konzentration kurzkettiger Fettsäuren im Stuhl. Calprotectin kann im Stuhl stabil nachgewiesen werden und korreliert mit der Entzündungsaktivität im Darm, wobei selbst subklinische entzündliche Prozesse erfasst werden. Ziel dieser Arbeit war es, zu analysieren, ob es einen Unterschied zwischen MS-Patienten und den Kontrollpersonen in Bezug auf die Konzentration von Calprotectin und kurzkettigen Fettsäuren im Stuhl gibt, um so die mögliche Rolle intestinaler Entzündungsprozesse bei der MS besser zu verstehen. Patienten und Methodik: Es wurden 41 Patienten mit einer schubförmigen MS sowie 35 Kontrollpersonen in die Studie eingeschlossen. Neben der Erhebung demographischer und klinischer Parameter (anhand von standardisierten Skalen) wurden die Probanden um eine Stuhlprobe gebeten. Aus dieser Stuhlprobe wurde sowohl der Entzündungsparameter Calprotectin als auch die Konzentration kurzkettiger Fettsäuren bestimmt. In der statistischen Analyse wurden die genannten fäkalen Marker zwischen beiden Gruppen verglichen. Es erfolgte außerdem eine Analyse, welchen Einfluss andere Faktoren (Alter, Geschlecht, Medikation, etc.) auf die fäkalen Marker haben. Ergebnisse: Es zeigte sich eine nicht-signifikante Reduktion der Konzentration kurzkettiger Fettsäuren im Stuhl bei Patienten mit schubförmiger MS im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Der intestinale Entzündungsmarker Calprotectin zeigte weder statistisch noch deskriptiv einen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Bei der Betrachtung des Gesamtkollektivs zeigten Frauen signifikant niedrigere Konzentrationen der kurzkettigen Fettsäuren im Vergleich zu Männern. Diskussion und Schlussfolgerungen: Der sensitive intestinale Entzündungsparameter Calprotectin zeigte keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Es ergab sich somit kein unterstützender Befund für einen aktiven intestinalen Entzündungsprozess bei unserem Kollektiv von Patienten mit schubförmiger MS spricht. Einschränkend ist zu beachten, dass der Großteil der von uns untersuchten Patienten bereits unter einer Immuntherapie war, die ebenfalls einen Einfluss auf entzündliche Prozesse und damit auf die Calprotectin Konzentration gehabt haben könnte. Untersuchungen an bislang unbehandelten MS Patienten sind notwendig, um die Rolle einer intestinalen Entzündungsaktivität bei MS weiter aufzuklären. Die Konzentration kurzkettiger Fettsäuren zeigte einen Trend zu niedrigeren Konzentrationen bei MS Patienten, wobei auch hier die unterschiedlichen MS-Therapie Regime einen Einflussfaktor darstellen. Interessanterweise zeigten Frauen signifikant niedrigere Konzentrationen der kurzkettigen Fettsäuren im Vergleich zu Männern. Da Frauen deutlich häufiger an MS erkranken als Männer, stellt diese Beobachtung einen interessanten Ansatzpunkt für zukünftige Studien dar.