Effekte der ischämischen Fern-Präkonditionierung bei jodhaltiger Röntgenkontrastmittelexposition und präexistenter Nephropathie

Abstract

Die Applikation von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln wird bei vorbestehender Niereninsuffizienz als Risikofaktor für ein konsekutives akutes Nierenversagen angesehen (Kontrastmittel-assoziierte Nephropathie). Eine adäquate Hydratisierung gilt derzeit mit höchster Evidenz als Mittel der Wahl zur Protektion einer kontrastmittelassoziierten Nierenschädigung. In experimentellen und klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine kurzzeitige künstlich erzeugte Ischämie zu protektiven Auswirkungen führen kann. Üblicherweise erfolgt diese ischämische Fernkonditionierung am Oberarm (RIPC / remote ischemic preconditioning) durch suprasystolische Kompression mit Hilfe einer Blutdruckmanschette. Die erstmalige klinische Anwendung des Verfahrens wurde 2006 beschrieben, bei der 37 Kindern einem kardiochirurgischem Eingriff unterzogen wurden. Die ischämische Fern-Präkonditionierung reduzierte postoperativ den Myokardschaden und verbesserte die Lungenfunktion.

Studienziel: In einer randomisierten prospektiven Studie sollte untersucht werden, ob die ischämische Fern-Präkonditionierung vor einer jodhaltigen Röntgenkontrastmittelexposition bei Patienten mit präexistenter kompensierter Nephropathie einen nephroprotektiven Effekt bedingen kann.

Patienten und Methodik: Am Universitätsklinikum des Saarlandes wurden zwischen April 2015 und November 2015 insgesamt 22 Patienten, die eine Kontrastmittel-verstärkte Computertomographie mit intravenöser oder eine Angiographie mit intraarterieller Applikation von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln (Iomeprol 300 mg Jod/dl, Imeron 300, Bracco-ALTANA Pharma GmbH, Konstanz) erhielten, in die Studie eingeschlossen. Das Einschlusskriterium einer präexistenten kompensierten Nephropathie war durch eine Serumkreatinin-Konzentration von ≥1,4 mg/dl am Vortag der Kontrastmittelexposition definiert. Zur Überprüfung der Hypothese sollten insgesamt 200 Probanden rekrutiert werden. Für die Berechnung der geeigneten Stichprobengröße, wurde die Software „G*Power“ Version 3.1.9.2, HHU Düsseldorf genutzt. Es erfolgte eine Randomisierung der Patienten in Interventions- und Kontrollgruppe. Die RIPC in der Interventionsgruppe erfolgte eine Stunde vor der Kontrastmittelexposition mit Hilfe eines im Rahmen des Zentralen Innovationsfond Mittelstand (ZIM) geförderten Kooperationsprojektes entwickelten Prototypen. Halb-automatisch gesteuert (VASCASSIST, ISYMED, Butzbach) wurde ein automatisierter Zyklus von jeweils 3 repetitiven Ischämie- und Reperfusionsphasen durch einen suprasystolischem Manschettendruck von 50 mmHg á fünf Minuten durchlaufen. Zur Evaluation der Nierenfunktion wurden in beiden Gruppen unmittelbar vor und nach, sowie 24 h, 48 h und 72 h nach der Kontrastmittelexposition Blut- und Urinproben asserviert. Es folgte eine laborchemische Auswertung des Kreatinin im Serum und Cystatin C. Zum Vergleich der auf Normalverteilung geprüften Variablen wurde der t-Test für unabhängige Stichproben verwendet. Für den Vergleich der nicht normalverteilten kontinuierlichen Daten kam der Mann-Whitney-U-Test zur Anwendung. Die Analyse wurde auf der Basis des Intention-to-Treat-Prinzips durchgeführt. Die statistische Analyse erfolgte mittels „IBM SPSS Statistics“ Version 23 für Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Ergebnisse:

Im Untersuchungszeitraum wurde bei 1488 Patienten eine Röntgenkontrastmittel-gestützte Computertomographie oder Angiographie durchgeführt, dabei erfüllten 50 Patienten (3,36%) die Einschlusskriterien der Studie. 28 Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen. Von diesen war bei 12 Patienten im Anschluss nur eine unvollständige Datenerhebung möglich, fünf Patienten erhielten Behandlungen, die zu einem potentiellen Bias führen könnten (z.B. repetitive Kontrastmittelexposition), drei Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht einwilligungsfähig, acht Patienten zogen im Studienverlauf ihre Einwilligung zurück.

In beiden Gruppen konnte direkt nach Kontrastmittelexposition (T2) eine Aggravierung der Nephropathie anhand des Serumkreatinins beobachtet werden (Kreatinin T1 (Baseline) 1,75 mg/dl +/- 0,51 mg/dl; T2 (post Kontrastmittelexposition) 1,78 mg/dl +/- 0,52 mg/dl). Die Cystatin-C-Clearance sinkt direkt nach Kontrastmittel-Exposition (T2) ab und hat sein Maximum zum Zeitpunkt T3 (24 h nach Kontrastmittel-Exposition), wobei der Ausgangswert nicht überschritten wird (Cystatin-C Clearance T1 (Baseline) 2,09 mg/l +/- 0,51 mg/l ; T3 2,11 mg/l +/- 0,40 mg/l). Ab Zeitpunkt T3 stellt sich eine Kompensierung auf das Ausgangsniveau ein. Es ist ein, statistisch nicht signifikanter, Trend zu Unguns­­­­­­­­­ten der ischämischen Fern-Präkonditionierung feststellbar (p = 0,523). Zu allen Messzeitpunkten ist weder beim Kreatinin- noch Cystatin C-Verlauf ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Interventionsgruppe festzustellen. Insgesamt entwickelten drei der 22 eingeschlossenen Patienten eine kontrastmittelassoziierte Nephropathie, definiert als Anstieg des Serum-Kreatinin-Wertes um 0,5 mg/dl oder 25% des Kreatinin-Wertes im Vergleich zum Ausgangswert (T1). Zwei von diesen drei Patienten (9,1%) stammen aus der Interventionsgruppe und ein Patient (4,6%) aus der Kontrollgruppe.

Für eine valide Fallzahlabschätzung erfolgte eine statistische Zwischenanalyse. Hierbei zeigte sich eine erhebliche Diskrepanz zu den bislang publizierten Literaturdaten. Für eine statistische Power von 0,95 und einer geringen Effektstärke (d≤0,2) wäre eine Probandenzahl von 1302 notwendig. Bei der teilweise gemessenen Effektstärke von 0,007 müssten 530.398 Patienten pro Studienarm, also insgesamt 1.060.796 Patienten in die Studie eingeschlossen werden. Da dies hinsichtlich des nicht absehbaren zeitlichen und finanziellen Aufwandes nicht sinnvoll umsetzbar ist, wurde das Projekt vorzeitig beendet.

Schlussfolgerung: Die ischämische Fernpräkonditionierung wurde in ersten Publikationen als Methode zur Verringerung von Morbidität und Mortalität bei kardiochirurgischen Eingriffen beschrieben. Aufgrund dessen sollte die Hypothese einer potentiellen nephroprotektiven Wirkung der Konditionierung bei Exposition von jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln überprüft werden. In der vorliegenden Studie konnte zu dieser Annahme zwischen Verum- und Kontrollgruppe, bedingt durch den limitierten Stichprobenumfang, kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden. Als Erklärung sind während des laufenden Projektes publizierte epidemiologische Studien zu berücksichtigen, die den Effekt der kontrastmittelassoziierten Nephropathie als erheblich geringer beschreiben als bisher angenommen. Hier wird bei kompensierter Nephropathie erst ab einem Serumkreatinin von 1,6 - 1,8 mg/dl von einer klinisch relevanten Auswirkung der Applikation von Röntgenkontrastmittel ausgegangen, die zudem in ihrer Wirkung deutlich schwächer ausgebildet ist. Es sind weitere großangelegte multizentrische Studien notwendig, um die geringen Effekte statistisch nachweisen zu können.

Title: Effect of remote ischemic preconditioning on exposure to iodine-containing contrast agent in preexisting nephropathy

Background: The application of iodine-containing X-ray contrast agents is considered to be one of the main risk factors for acute renal failure, especially in the case of pre-existing renal insufficiency (contrast agent-induced nephropathy, CIN). The only high-evidence protection method against CIN is available through adequate hydration. Numerous animal and clinical studies have shown that artificially induced short-term ischemia can protect against reperfusion damage. In particular, the use of this procedure on the upper limb for remote ischemic remote preconditioning (RIPC) was further investigated. For this purpose, alternating ischemia and reperfusion phases are generated by means of a blood pressure cuff and supra-systolic compression applied to the upper arm. The first clinical application of this procedure was in 2006 in a study of 37 children undergoing cardiac surgery. Post-operative remote ischemic preconditioning reduced myocardial damage, drug use and improved lung function. In subsequent studies, it was recommended to examine the procedure for further ischemia-related syndromes for possible benefit to the patient.

Aim of study: In a randomized, prospective study, it was investigated whether remote ischemic preconditioning prior to exposure to X-ray contrast in patients with pre-existing nephropathy could produce a nephroprotective effect.

Patients: : Between April 2015 and November 2015, a total of 22 patients who received computed tomography with intravenous or angiography with intra-arterial application of iodine-containing X-ray contrast agents (Iomeprol 300 mg iodine/dl, Imeron 300, Bracco-ALTANA Pharma GmbH, Konstanz) were included in the study at Saarland University Hospital. The main inclusion criterion was preexisting compensated nephropathy. This was defined by a serum creatinine concentration of ≥1.4 mg/dl before the contrast agent exposure. Throughout the study period, 50 patients met the inclusion criteria of the study. 28 cases were not included in the evaluation for the following reasons. Twelve patients were discharged early and were not present at all five withdrawal times. Five patients received treatments that would have influenced the values ​​measured in the study (e.g., another exposure to contrast media). Three patients were delirious and incapable at the time of the study. Eight patients withdrew their consent during the course of the study.

Methods: The patients were randomized into intervention and control groups. The RIPC in the intervention group was performed one hour before exposure to contrast medium using a prototype developed in a collaborative project with a medium-sized company and a specially programmed semi-automatic sphygmomanometer (VASCASSIST, ISYMED, Butzbach). A 50mmHg supra-systolic cuff pressure was used to run an automatically controlled cycle of three consecutive periods of ischemia and reperfusion for five minutes each. For the evaluation of renal function blood and urine samples were administered in both groups immediately before and after, as well as 24 h, 48 h and 72 h after the contrast agent exposure. This was followed by a laboratory evaluation of creatinine and cystatin C.

Results: In both groups, aggravation of nephropathy using serum creatinine was observed immediately after exposure to contrast medium (T2) (creatinine T1 (baseline) 1.75 mg/dl +/- 0.51 mg/dl; T2 (post contrast agent exposure) 1,78 mg/dl +/- 0.52 mg/dl). Cystatin C clearance decreases directly after contrast agent exposure (T2) and has its highest increase at time T3 (24 h after contrast agent exposure), but does not exceed the baseline level (Cystatin-C clearance T1 (baseline) 2.09 mg/l +/- 0.51 mg/l; T3 2.11 mg/l +/- 0.40 mg/l). From time T3, a compensation is set to the initial level. There is a slight, insignificant trend to the detriment of preconditioning (P = 0.523). There was no statistically significant difference between the control group and the intervention group at any time point in either creatinine or cystatin C course. In total, three of the 22 enrolled patients (13.6%) developed contrast agent-induced nephropathy, defined as an increase in serum creatinine of 0.5 mg/dl or 25% of creatinine compared to baseline (T1). Two patients (9.1%) were assigned to the intervention group and one patient (4.55%) to the control group. There was no statistically significant difference in CIN incidence between intervention and control groups (P = 0.523). For a valid case number estimation, a statistical interim analysis was performed. There was a significant discrepancy to the previously published correlatable literature. For a statistical power of 0.95 and a very low effect size (d≤0.2) a sample number of 1302 would be necessary. For the partially measured effect size of d = 0.007, 530’398 patients per study arm would be needed. Since this is not feasible in terms of the unforeseeable time and financial expense, the project was terminated prematurely.

Conclusion: Ischemic remote preconditioning was described in early publications as an advantageous method for reducing morbidity and mortality. Therefore, the hypothesis of a potential nephroprotective effect of conditioning upon exposure to iodine-containing X-ray contrast media should be reviewed. In the present study, no statistically significant difference could be determined between the verum and control groups due to a limited sample size. As an essential influencing factor, large-scale epidemiological studies published at the same time as the current project are to be considered, which present the effect of contrast-induced nephropathy as significantly lower than previously assumed. From a serum creatinine value of 1.6 – 1.8 mg/dl, a harmful effect of the contrast agent is assumed. This effect is also much less pronounced than previously acknowledged. More large-scale multi-center studies are needed to detect the small changes.