Urodynamik in Mäusen : Eine systematische Übersichtsarbeit

Abstract

Hintergrund: Nagetiere werden seit vielen Jahren verwendet um die Funktion der unteren Harnwege zu erforschen. Mausmodelle sind führend in der Genforschung und werden häufig in urodynamischen Untersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Forschung am Menschen wird die Tierforschung weniger durch Standards kontrolliert, was zu einer großen Heterogenität und schlechten Vergleichbarkeit der Studien führt. Das Ziel dieser systematischen Arbeit war es einen Überblick über die veröffentlichte Literatur von urodynamischen Studien in Mäusen zu geben, Qualitätskriterien zu ermitteln und normative Werte für die Urodynamik in Mäusen zu definieren. Material und Methoden: Eine systematische Suche wurde in den Datenbanken EMBASE, MEDLINE, SCOPUS und PubMed durchgeführt. Der Fokus lag auf Studien, die Zystometrien durchführen. Studien wurden auf Qualität geprüft und zusätzlich zu den Ergebniswerten wurden Informationen zum experimentellen Aufbau sowie zu Eigenschaften der Mäuse extrahiert. Ergebnis: Es wurden 2718 Publikationen identifiziert, von denen 162 über Untersuchungen der Funktion des unteren Harnweges in Mäusen berichteten. Basierend auf den vorher definierten Einschlusskriterien wurden 86 Studien für die abschließende Analyse extrahiert. Die Qualitätsbewertung basierend auf dem Bias-Risiko-Tool des Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation für Tierstudien ergab ein mittleres bis hohes Verzerrungsrisiko in den eingeschlossenen Publikationen. Aufgrund des Fehlens von Richtlinien für die Urodynamik in Mäusen, wurde eine große Heterogenität von Methoden und Zystometrieaufbauten entdeckt, beispielsweise die Verwendung unterschiedlicher Mausstämme, eine extreme Spannbreite des Alters von 5 bis 104 Wochen, unterschiedliche Gewichte und Geschlecht, verschiedene Arten der operativen Harnblasenkatheterisierung, Verwendung unterschiedlicher Kathetergrößen und -materialien, verschiedene Anästhetika und deren Kombinationen in unterschiedlichen Dosierungen sowie verschiedene Infusionsgeschwindigkeiten. Diese Heterogenität ist bedeutsam, da alle diese Faktoren als relevante Einflussfaktoren von urodynamischen Untersuchungen beschrieben worden sind. Darüber hinaus gab es keine einheitliche Terminologie und Definitionen verwendeter Messparameter. In der Literatur wurden eine Reihe von Synonymen verwendet, aber auch unterschiedliche Definitionen identischer Begriffe kamen vor. Es wurde festgestellt, dass eine unvollständige und nicht detaillierte Berichterstattung ein generelles Problem ist. In allen Publikationen fehlten Informationen zu den wichtigsten Aspekten von Studien- und Versuchsaufbauten. Insgesamt lag die durchschnittliche Quote der Berichterstattung pro Einflussfaktor bei 69,9 %. Die Kombination aus unvollständiger Berichterstattung und Heterogenität der Studien verhindert eine aussagekräftige Analyse und Identifizierung normativer Werte, da für jede Berechnung die Konstellation der verschiedenen Modifikatoren (unter anderem Alter, Geschlecht und Mausstamm, Art des Katheters, Infusionsflüssigkeit und -geschwindigkeit) in Betracht gezogen werden muss. Somit konnte keine Metaanalyse durchgeführt werden. Die Ergebnisse werden stattdessen rein deskriptiv beschrieben. Aktuell ist eine Webseite in Entwicklung worüber diese Daten öffentlich zugänglich gemacht und fortlaufend aktualisiert werden können. Fazit: Obwohl das ursprüngliche Ziel dieser systematischen Übersichtsarbeit, Normwerte für die Urodynamik in Mäusen zu definieren zu können, nicht erreicht werden konnte, konnten die Probleme der veröffentlichten Studien eindeutig identifiziert werden. Um die Vergleichbarkeit präklinischer Studien und ihren translationalen Wert in der Humanforschung zu verbessern, zeigt die vorliegende Arbeit die Notwendigkeit folgender Punkte auf: 1. Die Standardisierung der Terminologie in der Urodynamik an Mäusen 2. Die Erstellung von Empfehlungen für Standard Operating Procedures für urodynamische Untersuchungen in Mäusen 3. Die vollständige und detaillierte Berichterstattung über Studien- und Versuchsaufbau in Publikationen

Urodynamics in mice: A systematic review Introduction & Objective: Rodents have served to study the function of the lower urinary tract for many years. Mice models are leading in genetic research and widely used in urodynamic investigations. Compared to humans animal research is less controlled by standards which leads to a wide heterogeneity and poor comparability of studies. The aim of this systematic review was to provide an overview of the prevailing literature on urodynamic investigations studies in mice, to identify quality parameters for future studies and to define normative values for urodynamic investigations in mice. Materials and Methods: A systematic search was conducted on EMBASE, MEDLINE, SCOPUS and PubMed database. The focus was set on studies performing cystometries. Studies were assessed for quality. In addition to outcome values, information on experimental setup as well as mice characteristics were extracted. Results: 2718 publications were identified, out of which 162 reported on urodynamic investigations in mice. Based on our inclusion criteria 86 studies were extracted for the final analysis. Quality assessment based on the Bias Risk Tool for Animal Studies of the Systematic Review Centre for Laboratory Animal Experimentation revealed a medium to high risk of bias in the included publications. Due to the lack of guidelines on rodent urodynamic investigations, a great heterogeneity of methods and cystometry setups were discovered, for example the use of different mouse strains, an extreme span of age from 5 to 104 weeks, varying weights and gender, different types of operative bladder catheterization, varying catheter sizes and materials, different anaesthetics and their combinations in varying doses as well as diverse infusion speeds. This heterogeneity is crucial as all these factors have been described as relevant confounders influencing urodynamic investigations. Furthermore there was no consistency of terminology and definition of measurement parameters used. A number of synonyms were used in the literature but also varying definitions of identical terms occurred. We identified incomplete and undetailed reporting being a general problem. All publications lacked information on key aspects of study and experimental setups. Overall, the average reporting rate per urodynamic investigation influencing factor was 69,9 %. The combination of incomplete reporting and heterogeneity of studies prevent a meaningful analysis and identification of normative values as for each calculation the constellation of the different modifiers (among others age, sex and strain of mouse, type of catheter, infusion liquid and speed) has to be considered. Thus, no meta-analysis could be performed. The results are instead described purely descriptively. Currently, a website is under development that allows these data to be made publicly available and being updated on an ongoing basis. Conclusion: Although the original goal of this systematic review to extract normative values of urodynamic investigations in mice could not be achieved, we clearly identified the problems of published studies. To improve the comparability of preclinical studies and their translational value on human research, the present systematic review demonstrates the need of: 1. A standardisation of terminology in rodent urodynamic investigations 2. Establishment of standard operating procedure recommendations for urodynamic investigations in rodents 3. Complete and detailed reporting on study and experimental setup in publications