Vascular adhesion protein 1 bei metabolischem Syndrom und chronischen Lebererkrankungen

Abstract

Vascular adhesion protein 1 (VAP-1) ist ein bifunktionelles Glykoprotein, das sowohl über seine enzymatische Aktivität als auch als Adhäsionsmolekül Einfluss auf die Leukozyten-Anlockung und -Transmigration nimmt. VAP-1 findet sich membrangebunden in Endothel- und Muskelzellen, in Adipozyten sowie im menschlichen Plasma. Die freisetzenden Zellen sowie die Freisetzungsmechanismen sind noch weitgehend unbekannt. Verschiedene Erkrankungen, die mit einer chronischen Entzündungsreaktion einhergehen, wurden mit erhöhten VAP-1 Konzentrationen bzw. dessen vermehrter enzymatischer Aktivität assoziiert. So ist VAP-1 anscheinend in die Pathophysiologie der Arteriosklerose, des chronischen Nierenversagens, des Diabetes mellitus und chronischer Lebererkrankungen involviert. Ziel meiner Doktorarbeit war es, Alterationen in VAP-1 Konzentration und enzymatischer Aktivität in zwei verschiedenen Patientenkohorten mit unterschiedlichen chronischen Erkrankungen zu untersuchen. Das erste Studienkollektiv bestand aus 60 Patienten mit metabolischem Syndrom/ Adipositas und hatte zum Ziel, die Beziehung zwischen der Fettmasse und der Plasma-VAP-1 Konzentration sowie seiner enzymatischen Aktivität zu untersuchen. Dabei bestimmte ich die VAP-1 Konzentration und die enzymatische Aktivität in dem Studienkollektiv, welches an einem 6-monatigen, medizinisch begleiteten Abnehmprogramm teilnahm. Der BMI reduzierte sich um durchschnittlich 12,3 %, das Gesamtkörperfett um 27,4 %, aber sowohl die VAP-1 Konzentration als auch die enzymatische Aktivität im Plasma blieben zu allen Zeitpunkten konstant. Die Reduktion des Fettgewebes wurde dementsprechend nicht von VAP-1 Veränderungen begleitet. Direkte Assoziationen zwischen VAP-1 und den Parametern BMI, Blutzucker sowie Fettgewebsmasse zeigten sich nicht. Im zweiten Studienkollektiv habe ich die Plasma-VAP-1 Konzentration sowie die enzymatische Aktivität in einer Studienkohorte aus 322 Hepatitis C-Patienten bestimmt. Es sollte untersucht werden, ob VAP-1 sich als Fibrose-Biomarker bei Hepatitis C eignen könnte. Die VAP-1 Konzentration und die enzymatische Aktivität wurden mit den Fibrosestadien (elastographisch und bioptisch) sowie den klinischen, laborchemischen und elastographischen Daten verglichen. Es zeigten sich bei höhergradiger Fibrose deutlich erhöhte VAP-1 Konzentrationen im Plasma, und die enzymatische Aktivität stieg moderat an. Die VAP-1 Konzentration korrelierte deutlich mit den Elastographie-Werten und war ein unabhängiger Einflussfaktor der Lebersteifigkeit. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Adipozyten an der VAP-1 Freisetzung ins Plasma vermutlich keinen großen Anteil haben und weitere Quellen in Betracht gezogen werden müssen. Außerdem zeigt die Arbeit nach aktuellem Wissensstand erstmals die Assoziation zwischen VAP-1 und einer zunehmenden Fibrose in einem Hepatitis C-Studienkollektiv. Als alleiniger Biomarker lieferte die VAP-1 Konzentration aber keine bessere Abschätzbarkeit des Fibrosestadiums als bisher etablierte Verfahren.

Vascular adhesion protein 1 in metabolic syndrome and chronic liver diseases Vascular adhesion protein 1 (VAP-1) is a bifunctional glycoprotein which propagates leucocyte attraction and transmigration both, through its enzymatic activity and as an adhesion molecule. VAP-1 exists in a membrane-bound form in endothelial and muscle cells and in adipocytes as well as in a soluble form in human plasma. The releasing cells and mechanisms are still largely unknown. Different diseases which are accompanied with a chronic inflammatory reaction are associated with increased VAP-1 concentrations and its enzymatic activity. VAP-1 is likely involved in the pathophysiology of arteriosclerosis, chronic kidney injury, diabetes mellitus and chronic liver diseases. The objective of my thesis was to investigate alterations of the VAP-1 concentration and activity in two study cohorts with different chronic diseases. The first study collective consisted in 60 patients with metabolic syndrome/ obesity and aimed to investigate the association between the fat mass and the plasma VAP-1 concentration as well as the enzymatic activity. Therefore, I measured the VAP-1 concentration and enzymatic activity in the study collective undergoing a 6-month medical-supervised weight-loss program. The BMI decreased in average 12.3 %, the body fat 27.4 %, but both, the VAP-1 concentration and the enzymatic activity in the plasma remained constant in all time points. Accordingly, the reduction of the fat mass was not accompanied by VAP-1 alterations. There were no direct associations between VAP-1 and the parameters BMI, blood sugar and fat mass. In the second study collective I measured the plasma VAP-1 concentration and enzymatic activity in a study cohort of 322 hepatitis C patients investigating if VAP-1 is a suitable biomarker of fibrosis in hepatitis C. The VAP-1 concentration and enzymatic activity were compared with the fibrosis stadium (elastographic and bioptic) and the clinical, laboratory and elastographic data. The study demonstrated clearly elevated VAP-1 concentrations in the plasma of high-grade fibrosis subjects while the enzymatic activity increased modestly with fibrosis stages. The VAP-1 concentration correlated plainly with the elastography and was an independent predictor of the liver stiffness. In conclusion we can speculate that adipocytes don’t play a major role in the VAP-1 release in the plasma and other releasing cells should be taken into consideration. Furthermore, this work shows to our knowledge for the first time an association between VAP-1 and progressive fibrosis in a pure Hepatitis C study collective. VAP-1 as a single biomarker didn’t provide a better estimation of the fibrosis stadium than the already established methods.