Modelling and simulation techniques to investigate pharmacokinetics, pharmacodynamics, and drug-drug interactions

Abstract

Modelling and simulation (M&S) techniques can support characterisation and understanding of pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and drug-drug interactions (DDI) of drugs, therewith supporting dosing strategies during drug development and regulatory decision making. Three endothelin receptor antagonists were investigated by developing target-mediated drug disposition (TMDD) PKPD models, explaining the nonlinear PK behaviour, hypothesising a class effect and revealing an effect on PK through endogenous rhythms in receptor fluctuation. The DDI potential of fluvoxamine is a therapeutically unpleasant characteristic, but useful for its usage as a lead substance for DDI predictions with physiology-based (PB) PK modelling. Fluvoxamine was investigated using a population PK approach, enabling the characterisation and quantification of the influence of CYP2D6 phenotype and cigarette smoking its PK, thus supporting the role of fluvoxamine in a network for DDI.

Modellierungs- und Simulationstechniken (M&S) können zur Charakterisierung und zum Verständnis des pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Verhaltens eines Arzneimittels eingesetzt werden und damit Dosierungsstrategien und Entscheidungsfindung während der Arzneimittelentwicklung und für regulatorische Zwecke unterstützen. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) sind eine Klasse von kleinen Molekülen, die endogenes Endothelin- 1 (ET-1) von seinen Rezeptor-Bindungsstellen verdrängen. Da ET-1 in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen eine Rolle spielt, sind ERAs interessante Verbindungen für die Behandlung von Erkrankungen, in denen das ET-1-System involviert ist. Bosentan war der erste ERA, der für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), einer tödlichen und seltenen Krankheit, zugelassen wurde. Da Bosentan eine ausgeprägte nichtlineare PK und Variabilität in der PK und PD aufweist, wurde ein Populationsmodell entwickelt, um die Eigenschaften des Medikaments besser zu charakterisieren und zu verstehen. Ein sogenanntes target-mediated drug disposition (TMDD) PKPD-Modell beschrieb die nichtlineare PK von Bosentan am besten. So gelang es, die starke Rezeptor-Bindungsaffinität von Bosentan abzubilden und gleichzeitig die Verdrängung des natürlichen ET-1 aus diesen Bindungsstellen, sowie die Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz zu beschreiben. Die für Bosentan entwickelte Modellstruktur, das TMDD-Modell, wurde erfolgreich auf dessen Nachfolgeprodukte Clazosentan und Tezosentan angewandt. Das Modell ermöglichte die Unterscheidung zwischen selektiven ETA- und nicht-selektiven ETA- / ETB-Rezeptorantagonisten, was sich in der fehlenden Internalisierung des Wirkstoff-Rezeptor-Komplexes für Clazosentan widerspiegelt. Darüber hinaus wurde eine zeitlich schwankende Rezeptorexpression in das Modell integriert, die das beobachtete Phänomen mehrfacher Spitzen in den Plasmakonzentrationen der PK Profile beschreiben kann. Zusätzliche wurde ein PK-Populationsmodell für Fluvoxamin entwickelt, um den Einfluß des CYP2D6- Phänotyps und des Rauchens auf die Clearance und die Fluvoxamin-Exposition zu untersuchen. Ein Ein- Kompartiment-Modell mit kombinierter linearer Absorption nullter und erster Ordnung sowie linearer Elimination wurde erfolgreich auf die Daten angewendet. Das Modell zeigte, dass bei schlechten CYP2C6 Metabolisierern höhere Fluvoxamin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, da die Metabolisierung von Fluvoxamin durch CYP2D6 reduziert ist. Gleichzeitig wurde gezeigt, dass das Rauchen von Zigaretten den CYP1A2-Stoffwechsel von Fluvoxamin induziert und zusätzlich zu einer Abnahme der oralen Absorption führt. Folglich wird erwartet, dass die Exposition bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern abnimmt. Das Modell unterstrich und bestätigte die Ergebnisse eines physiologiebasierten PK (PBPK) Modells von Fluvoxamin als Teil eines Netzwerks für Arzneimittelwechselwirkungen mit Theophyllin, Koffein, Rifampicin und Midazolam, welches nun für Vorhersagen von Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP1A2 verwendet werden kann.