Bitte benutzen Sie diese Referenz, um auf diese Ressource zu verweisen: doi:10.22028/D291-33327
Titel: Domain zipping and unzipping modulates TRPM4's properties in human cardiac conduction disease
VerfasserIn: Xian, Wenying
Wang, Hongmei
Moretti, Alessandra
Laugwitz, Karl-Ludwig
Flockerzi, Veit
Lipp, Peter
Sprache: Englisch
Titel: The FASEB Journal
Bandnummer: 34
Heft: 9
Seiten: 12114–12126
Verlag/Plattform: Wiley
Erscheinungsjahr: 2020
Freie Schlagwörter: cardiac conduction disease
calcium
S4‐S5 linker
TRP domain
TRPM4
DDC-Sachgruppe: 610 Medizin, Gesundheit
Dokumenttyp: Journalartikel / Zeitschriftenartikel
Abstract: The transient receptor potential melastatin 4 (TRPM4) is a Ca2+‐activated nonselective cation channel linked to human cardiac diseases. The human mutation K914R within TRPM4’s S4‐S5 linker was identified in patients with atrioventricular block. During UV‐flash‐mediated Ca2+ transients, TRPM4K914R generated a threefold augmented membrane current concomitant with 2 to 3‐fold slowed down activation and deactivation kinetics resulting in excessive membrane currents during human cardiac action potentials. Mutagenesis of K914 paired with molecular modeling suggested the importance of the nanoscopic interface between the S4‐S5 linker, the MHR4‐, and TRP‐domain as a major determinant for TRPM4’s behavior. Rational mutagenesis of an interacting amino acid (R1062Q) in the TRP domain was able to offset K914R`s gain‐of‐function by zipping and unzipping of this nanoscopic interface. In conclusion, repulsion and attraction between the amino acids at positions 914 and 1062 alters the flexibility of the nanoscopic interface suggesting a zipping and unzipping mechanism that modulates TRPM4’s functions. Pharmacological modulation of this intramolecular mechanism might represent a novel therapeutic strategy for the management of TRPM4‐mediated cardiac diseases.
DOI der Erstveröffentlichung: 10.1096/fj.202000097RR
Link zu diesem Datensatz: urn:nbn:de:bsz:291--ds-333276
hdl:20.500.11880/30674
http://dx.doi.org/10.22028/D291-33327
ISSN: 1530-6860
0892-6638
Datum des Eintrags: 18-Feb-2021
Bezeichnung des in Beziehung stehenden Objekts: Supporting Information
In Beziehung stehendes Objekt: https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/action/downloadSupplement?doi=10.1096%2Ffj.202000097RR&file=fsb220820-sup-0001-Supinfo.pdf
Fakultät: M - Medizinische Fakultät
Fachrichtung: M - Anatomie und Zellbiologie
M - Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Professur: M - Prof. Dr. Peter Lipp
M - Prof. Dr. Veit Flockerzi
Sammlung:SciDok - Der Wissenschaftsserver der Universität des Saarlandes

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