MBOAT7 und weitere Risikofaktoren für die Progression der PNPLA3-assoziierten Steatohepatitis

Abstract

Bisher konnte gezeigt werden, dass Träger des Adiponutrins (PNPLA3) Genotyps p.I148M ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer hepatischen Steatose und Fibrose haben (Krawczyk et al. Journal of Lipid Research 2018). In der Hochrisikogruppe der Patienten mit homozygoter p.I148M PNPLA3-Mutation ist die Steatose der Leber für die Prognose der Lebererkrankung von entscheidender Bedeutung. Andererseits wurde festgestellt, dass Mutationen im MBOAT7-Gen die Leberschädigung und -fibrose verstärken. Ziel dieser Arbeit ist daher die Analyse der Wirkung des MBOAT7-Risikoallels rs641738 und metabolischer Risikofaktoren auf die Steatose und Fibrose der Leber bei homozygoten Trägern des mutierten PNPLA3-Allels. Insgesamt wurden 2.278 Patienten auf die PNPLA3-Variante getestet. Davon waren 152 Patienten (6,7%) homozygote Träger des PNPLA3-Risikoallels. Klinische, laborchemische und bildgebende Daten einschließlich der mittels transienter Elastographie bestimmten CAP (Contolled attenuation parameter zur Quantifizierung der Steatose) und LSM (Liver stiffness measurement zur Quantifizierung der Fibrose) wurden erhoben. Die Genotypisierung der MBOAT7-Variante rs641738 erfolgte durch Polymerase-Kettenreaktion-basierte allelische Diskriminierung. Die sich ergebenden Risikogruppen wurden bezüglich ihrer Phänotypen verglichen. Die Fibrosestadien bei p.I148M-homozygoten Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung waren mit metabolischen Risikofaktoren, aber nicht den MBOAT7-Genotypen assoziiert. Die Prävalenz von Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom wurde ebenfalls nicht von der MBOAT7-Allelausprägung beeinflusst, jedoch ließ sich ein Rückgang der anhand des CAP gemesssenen Steatose pro zusätzlich mutiertem MBOAT7-Allel nachweisen. Da eine Abnahme der Steatose bei schon fortgeschrittener Lebererkrankung als prognostisch ungünstiges Zeichen gilt, könnten Patienten mit PNPLA3- und MBOAT7-Homozygotie eine vulnerable Patientengruppe mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung darstellen, bei denen sich exogene Risiken besonders nachteilig auswirken.

MBOAT7 and exogeneous risk factors in the progression of PNPLA3-associated steatohepatitis: Carriers of the adiponutrin (PNPLA3) p.I148M genotype have an increased risk of hepatic steatosis and fibrosis (Krawczyk et al. Journal of Lipid Research 2018). Steatosis is a decisive marker for the prognosis of chronic liver diseases in the high-risk group of PNPLA3 mutation carriers. Furthermore it was found that mutations in the MBOAT7 gene worsen hepatic fibrosis and hepatocellular damage. Here we aim to investigate how the MBOAT7 rs641738 variant and metabolic risk factors affect liver steatosis and fibrosis in patients who are homozygous carriers of the PNPLA3 risk variant p.I148M. In total, 2.278 patients were screened for the PNPLA3 variant. Overall, 152 (6,7%) of these patients were homozygous carriers of the PNPLA3 p.I148M genotype. Clinical, laboratory and imaging data were collected, including non-invasive liver stiffness measurements (LSM, marker of hepatic fibrosis) and controlled attenuation parameter (CAP, marker of hepatic steatosis) by transient elastography in all patients. MBOAT7 rs641738 was genotyped using polymerase-chain-reaction-based allelic discrimination assays. The genotype to phenotype correlations of the resulting cohort were analysed. The fibrosis stages in p.I148M homozygous patients with non-alcoholic fatty liver disease were associated with metabolic risk factors, but not with MBOAT7 genotypes. The frequency of cirrhosis and hepatocellular carcinoma was not influenced by MBOAT7 alleles either. However, a decrease of hepatic steatosis, as measured by CAP, per additionally mutated MBOAT7 allele was found. Since a decrease of steatosis in patients with advanced liver disease is considered as an unfavorable prognostic marker, patients with both homozygous mutated PNPLA3 and MBOAT7 allele could represent a vulnerable group of patients with non-alcoholic fatty liver disease in whom exogenous factors confer significant risk.