Epidemiologische Bedeutung von Hepcidin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Abstract

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Hierbei tragen neben den typischen kardiovaskulären Risikofaktoren insbesondere auch nicht-klassische Risikofaktoren zur Entstehung und Progredienz von Herz- Kreislauferkrankungen bei. Zu diesen Risikofaktoren zählt auch die bei chronisch nierenkranken Menschen mit hoher Prävalenz auftretende Anämie. Rezente Studien beobachteten wiederholt bei mittel- bis hochgradiger chronischer Nierenerkrankung eine höhere Plasmakonzentration von Hepcidin, welches eine Kernrolle im Eisenstoffwechsel hat. Unklar ist allerdings, ob diese Hepcidin Hochregulation zur gehäuften Komorbidität von anämischen, chronisch nierenkranken Menschen beiträgt. Insbesondere wurde bislang in nicht ausreichend großen Kohorten chronisch nierenkranker Menschen untersucht, inwieweit erhöhtes Plasma Hepcidin Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse ist. Wir überprüften in unserer prospektiven CARE FOR HOMe Studie, inwiefern (1) das Ausmaß der chronischen Nierenerkrankung mit einer fortgeschrittenen chronischen Inflammation und einer höheren Hepcidin Plasmakonzentration assoziiert ist; (2) eine erhöhte Hepcidin Plasmakonzentration mit einer manifesten Eisenmangelanämie assoziiert ist; (3) Hepcidin ein Prädiktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Ereignisse ist. Über einen Zeitraum von insgesamt zehn Jahren wurden 599 Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung der Stadien G 2 – G 4 am Universitätsklinikum des Saarlandes in die prospektive CARE FOR HOMe Studie rekrutiert. Dabei erfolgte die Schätzung der glomerulären Filtrationsrate durch die MDRD-Formel. Bei 558 Patienten konnten die Hepcidin Plasmakonzentrationen aus den bei Studienbeginn asservierten Proben bestimmt werden. Im Nachbeobachtungszeitraum von 5,1 ± 2,1 Jahren wurden die Patienten jährlich im Hinblick auf das Auftreten von atherosklerotischen kardiovaskulären und renalen Ereignissen nachverfolgt. Erwartungsgemäß zeigte sich eine signifikante negative Korrelation zwischen der Hepcidin Plasmakonzentration und der glomerulären Filtrationsrate (r = - 0,127; p < 0,001). Allerdings konnte zwischen der Hämoglobinkonzentration und Plasma Hepcidin keine signifikante Korrelation nachgewiesen werden (r = -0,036; p = 0,213). Plasma Hepcidin war weder in univariaten, noch in multivariaten Analysen ein Prädiktor der vordefinierten atherosklerotischen kardiovaskulären und renalen Studienendpunkte. Zusammenfassend wurde in der CARE FOR HOMe Studie nachgewiesen, dass fortgeschrittene Stadien der chronischen Nierenerkrankung mit einer erhöhten Hepcidin Plasmakonzentration assoziiert sind. Entgegen unserer Erwartungen manifestiert sich eine erhöhte Hepcidin Plasmakonzentration allerdings offenbar nicht in einer Anämie. Weiterhin prädiziert Plasma Hepcidin in CARE FOR HOMe nicht das Auftreten von atherosklerotischen kardiovaskulären oder renalen Ereignissen. Nichtsdestotrotz könnte Hepcidin aufgrund seiner zentralen Rolle im Eisenstoffwechsel einen Angriffspunkt für die klinische Therapie der Anämie bei chronisch nierenkranken Patienten darstellen. Vor diesem Hintergrund werden Hepcidin-Antagonisten als potentiell nützliche Therapeutika diskutiert, um eine ausreichende Eisenverfügbarkeit für die im Rahmen der Anämie benötigte gesteigerte Erythropoese zu gewährleisten.

Epidemiological significance of hepcidin in patients with chronic kidney disease Patient with chronic kidney disease exhibit an increased risk for cardiovascular diseases. In addition to classical cardiovascular risk factors, non-classical risk factors particularly contribute to the development and progression of cardiovascular diseases. Such non-classical risk factors in chronic kidney disease include a high prevalence of anaemia. Repetitively, recent studies of patients with moderate to severe chronic kidney disease observed high plasma hepcidin, which is a central regulation of iron metabolism. However, it is unclear in how far this hepcidin upregulation may contribute to the cumulative comorbidity of anaemic chronic kidney disease patients. Particularly no sufficiently large cohorts study has analysed if elevated plasma hepcidin predicts cardiovascular events in chronic kidney diseases patients. Therefore we analysed in our prospective CARE FOR HOMe study (1) if the severity of chronic kidney disease is associated with advanced chronic inflammation and higher hepcidin plasma concentrations; (2) if higher plasma hepcidin is associated with manifest iron deficiency anaemia; (3) if hepcidin is a predictor of atherosclerotic cardiovascular events. During a period of ten years, 599 patients with chronic kidney disease stages G 2 – G 4 were recruited into the prospective CARE FORE HOMe study at Saarland University Hospital. For estimating glomerular filtration rate (eGFR), the MDRD formula was applied. Plasma hepcidin could be determined in 558 patients from vials stored at study initiation. Patients have been followed for a mean of 5.1 ± 2.1 years for the occurrence of atherosclerotic cardiovascular event or CKD progression. As expected, plasma hepcidin and the eGFR are negatively correlated (r = - 0.127; p < 0.001). However there was no significant correlation between plasma hemoglobin and plasma hepcidin (r = - 0.036; p = 0.213). Plasma hepcidin predicted atherosclerotic cardiovascular events or CKD progression neither in univariate nor in multivariate analysis. In conclusion, the CARE FORE HOMe study proved that advanced staged of chronic kidney diseases are associated with increased plasma hepcidin. Contrarily to our expectations, plasma hepcidin does apparently not result in anaemia. Furthermore plasma hepcidin is not a predictor for atherosclerotic cardiovascular events or CKD progression in CARE FOR HOMe participants. Our data cannot exclude that hepcidin may nevertheless become a target for the clinical therapy of anaemia in patients with chronic kidney disease, because of its central role in iron metabolism. Against this background hepcidin antagonists are discussed as a novel treatment strategy to allow sufficient iron availability for compensatory erythropoiesis which is needed in anaemia.