Computational studies of vascularized tumors

Abstract

Cancer is a hard problem touching numerous branches of life science. One reason for the complexity of cancer is that tumors act across many different time and length scales ranging from the subcellular to the macroscopic level. Modern sciences still lack an integral understanding of cancer, however in recent years, increasing computational power enabled computational models to accompany and support conventional medical and biological methods bridging the scales from micro to macro. Here I report a multiscale computational model simulating the progression of solid tumors comprising the vasculature mimicked by artificial arterio-venous blood vessel networks. I present a numerical optimization procedure to determine radii of blood vessels in an artificial microcirculation based on physiological stimuli independently of Murray’s law. Comprising the blood vessels, the reported model enables the inspection of blood vessel remodeling dynamics (angiogenesis, vaso-dilation, vessel regression and collapse) during tumor growth. We successfully applied the method to simulated tumor blood vessel networks guided by optical mammography data. In subsequent model development, I included cellular details into the method enabling a computational study of the tumor microenvironment at cellular resolution. I found that small vascularized tumors at the angiogenic switch exhibit a large ecological niche diversity resulting in high evolutionary pressure favoring the colonal selecion hypothesis.

Krebs ist ein schwieriges Thema und tritt in zahlreichen Gebieten auf. Ein Grund für die Komplexität des Tumorwachstums sind die unterschiedlichen Zeit- und Längenskalen. In der aktuellen Forschung fehlt immernoch ein ganzheitliches Verständnis von Krebs, obwohl die computergestützten Methoden in den vergangenen Jahren die konventionellen Methoden der Medizin und der Biologie erweitern und unterstützen. Damit wird die Kluft zwischen subzellulären und makroskopischen Prozessen bereits verringert. In der vorliegenden Arbeit dokumentiere ich ein computergestütztes Verfahren, welches das Tumorwachstum auf mehreren Skalen simuliert. Insbesondere wird das Blutgefäßsystem durch künstliche Gefäße nachgeahmt. Es wurde ein numerisches Optimierungsverfahren zur Bestimmung der Gefäßradien eines künstlichen Blutkreislaufes entwickelt, welches auf physiologischen Reizen basiert und unabhängig von Murray‘s Gesetz ist. Da das beschriebene Verfahren zur Simulation von Tumoren Blutgefäße beinhaltet, kann die Umbildung des Gefäßbaumes während des Tumorwachstums untersucht werden. Das Modell wurde erfolgreich mit krankhaften Gefäßsystemen verglichen. In der darauffolgenden Weiterentwicklung des Modells berücksichtigte ich zelluläre Feinheiten, die es mir erlaubten das Mikromilieu in zellulärer Auflösung zu untersuchen. Meine Resultate zeigen, dass bereits kleine Tumore eine hohe ökologische Vielfalt besitzen, was den Selektionsdruck erhöht und damit die Klon-Selektionstheorie begünstigt.