Wirkung des Phosphodiesterase-3-Hemmers Cilostazol auf die Heilung von Kolonanastomosen in der Ratte

Abstract

In der Kolonchirurgie ist die Anastomoseninsuffizienz eine häufige postoperative Komplikation und führt zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität. Systemische und lokale Faktoren beeinflussen die Heilung von Anastomosen. Besonders im Falle von Anastomosen bei immunsupprimierten Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion besteht ein hohes Risiko für eine Anastomoseninsuffizienz. Das Ziel der vorliegenden Studie war, die Wirkung einer Therapie mit einem selektiven Phosphodiesterase-3-Inhibitor (Cilostazol) auf die Anastomosenheilung im Rattenmodell zu untersuchen. Dies sollte bei immunkompetenten Versuchstieren erfolgen. Die Hemmung der Phosphodiesterase-3 erhöht die Konzentration an zyklischem Adenosinmonophosphat (cAMP). cAMP verbessert die Endothelfunktion und inhibitiert die Aggregation von Thrombozyten. Durch die zusätzliche Hemmung von glatten Gefäßmuskelzellen wird eine gefäßerweiternde Wirkung erzielt. Ebenfalls sind proangiogene Wirkungen von Cilostazol beschrieben. Die vorliegende Studie hatte zum Ziel den Einfluss von Cilostazol auf die Heilung von Kolonanastomosen zu untersuchen. 48 Sprague-Dawley-Ratten erhielten nach 5 Tagen Vorbehandlung mit entweder Cilostazol (30mg/kg KG oder 60mg/kg KG) oder Kochsalzlösung eine Kolonanastomose des Colons descendens mit 6/0 PDS Einzelknopfnähten. 3 bzw. 7 Tage nach Anastomose wurden Verwachsungen und Berstungsdrücke untersucht und die Tiere anschließend getötet. Nach Gewebeentnahme erfolgte die histologische Aufarbeitung und Auswertung. Kein Versuchstier entwickelte einen intraabdominalen Abszess oder eine Anastomoseninsuffizienz. Der mittlere Berstungsdruck der Anastomosen der verschiedenen Versuchsgruppen betrug nach 3 Tagen ~50mmHg und nach 7 Tagen ~150mmHg. Signifikante Unterschiede wurden zwischen den Versuchsgruppen nicht beobachtet. Lediglich die Anzahl der MPO-positiven Zellen 3 Tage nach Anastomosennaht und die der CD68-positiven Zellen 7 Tage nach Anastomosennaht in der anastmosennahen Mukosa waren nach Cilo 60 Behandlung signifikant erhöht. Die weiteren Analysen von Entzündungsreaktion, Fibroblastenaktivität, Angiogenese, Apoptose, Proliferation und Kollagenstoffwechsel zeigten keine signifikanten Unterschiede. Die ELISA-Messungen von IL-6, IL-8, VEGF und TGF-ß waren zwischen den verschiedenen Versuchsgruppen ebenfalls nicht signifikant verschieden. Die Applikation des Phosphodiesterase-3-Inhibitors Cilostazol bewirkte bei physiologischer Immunsituation und normaler Leberfunktion keine verbesserte lokale Mikrozirkulation und keine verbesserte Heilung von Kolonanastomosen.

Anastomotic leckage is a frequent postoperative complication after colonic surgery and results in an increase of morbidity and mortality. Systemic and local factors have been shown to influence the healing of colon anastomosis. The aim of the present study was to evaluate the effect of a selective phosphodiesterase-3-inhibitor (Cilostazol) on anastomotic healing. The inhibition of phosphodiesterase-3 increases the concentration of cyclic adenosine monophosphate (cAMP). cAMP improves the endothelial function and inhibits the aggregation of platelets. By inhibiting the action of vascular smooth muscle cells it causes also vasodilation. The aim of the present study was to analyze if an improved rheology and microvascular blood perfusion cause an improved anastomotic healing. Forthy-eight Sprague-Dawley rats received after 5 days of pretreatment with either Cilostazol (30mg/kg BW or 60mg/kg BW) or saline solution an anastomosis of the colon descendens with 6/0 PDS interrupted suture. After 3 or 7 days the animals were sacrified and the anastomoses examined for their integrity and on bursting strength. A blind histological evaluation of the newly formed tissue was performed. None of the rats developed an intraabdominal abscess or an anastomotic insufficiency. All animals presented postoperative adhesion. Significant differences were not observed. In all experimental groups the median anastomotic bursting pressure after 3 days was ~50mmHg and after 7 days ~150mmHg. Only the number of MPO-positive cells in the mucosa near the anastomosis after 3 days and the analysis of CD68-positive cells in the mucosa near the anastomosis after 7 days were significant by higher after Cilo 60 treatment. Further analyses of lymphocyte infiltration, fibroblast activity, blood vessel density, apoptotic cell death, cell proliferation and collagen deposition showed no significant differences after Cilo compared to sham treated controls. The ELISA measurements analyzing IL-6, IL-8, VEGF and TGF-ß demonstrated also no differences between the different experimental groups. Thus, administration of a phosphodiesterase-3-inhibitor did not enhance the local microcirculation and thus did not improve anastomotic healing.