Osteonekrosen nach Chemotherapie im Kindesalter

Abstract

Die Überlebenschancen für Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie oder Non-Hodgkin-Lymphom haben sich dank des großen therapeutischen Fortschrittes innerhalb der letzten Jahrzehnte deutlich gebessert. Damit gewinnen auch die Spätfolgen der Behandlung dieser malignen Erkrankungen zunehmend an Bedeutung, darunter die Entstehung von Osteonekrosen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, Risikofaktoren für die Entwicklung aseptischer Knochennekrosen nach einer Chemotherapie im Kindesalter zu analysieren und dabei auch Faktoren zu berücksichtigen, die bislang nicht mit der Osteonekrose-Entstehung in Zusammenhang gebracht wurden. Zudem sollen die Inzidenz, das zeitliche Auftreten, die klinische Manifestation, die Diagnostik und der individuelle Verlauf der Osteonekrose-Erkrankungen innerhalb unseres Patientengutes geschildert werden. Dazu wurden retrospektiv die Patientenakten aller Kinder, bei denen zwischen 2001 und 2016 in der Abteilung für pädiatrische Onkologie und Hämatologie der Universität des Saarlandes eine akute lymphatische Leukämie oder ein Non-Hodgkin-Lymphom diagnostiziert und/oder behandelt wurde, ausgewertet. Insgesamt umfasste dies 158 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden. Von diesen Patienten haben 14 Knochennekrosen entwickelt, woraus sich eine Osteonekrose-Inzidenz von 8,9 % ergab. Als statistisch signifikante Risikofaktoren für die Entstehung aseptischer Knochennekrosen haben wir das Lebensalter, den Body-Mass-Index und die Therapieintensität mit Glucocorticoiden identifizieren können. Diese Ergebnisse decken sich größtenteils mit der zu diesem Thema publizierten Literatur. Bei der Auswertung der supportiven Therapie mit Antiinfektiva konnten wir, unseres Wissens nach erstmalig, die Verwendung von Fluorchinolonen und/oder Caspofungin als ebenfalls signifikante Risikofaktoren für die Osteonekrose-Entstehung ermitteln. Dies ist besonders von Bedeutung, da lebensbedrohliche, opportunistische Infektionen eine häufige Komplikation während einer zytostatischen Therapie darstellen und eine entsprechende Behandlung mit Antibiotika, Virustatika oder Antimykotika erfordern. Zunehmend Verwendung finden dabei unter anderem Fluorchinolone und Echinocandine, da sie in Supportivstudien gute Wirksamkeit zeigten. Es ist bekannt, dass Fluorchinolone knorpel- und knochentoxische Nebenwirkungen aufweisen, was nun erstmalig mit der Entstehung von Osteonekrosen in Zusammenhang gebracht wird. Für die Echinocandine ist, abgesehen von Arthralgien, keine derartige Nebenwirkung bekannt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass nachfolgende Studien mit dem Ziel der Identifikation von Risikofaktoren für die Entstehung von Osteonekrosen nach Chemotherapie, die supportive Therapie mit Antiinfektiva ebenfalls berücksichtigen sollten. Bei Betrachtung der Krankheitsverläufe traten Schmerzen als wichtiges klinisches Symptom der Osteonekrosen hervor, vielfach berichteten Patienten auch von Bewegungseinschränkung. Bei all unseren Patienten lag ein multifokaler Befall, hauptsächlich der gewichtstragenden Knochen und Gelenke, vor. Diagnostiziert wurde die Erkrankung, nachdem klinisch verdächtige Symptome auftraten, mittels Magnetresonanztomographie, was als das bildgebende Verfahren der ersten Wahl in der Osteonekrose-Diagnostik gilt. Die Stadieneinteilung erfolgte analog zur ARCO-Klassifikation. Dabei handelt es sich um ein Klassifikationssystem, das für die Diagnostik der aseptischen Hüftkopfnekrose im Erwachsenenalter entwickelt wurde. Für die radiologische Stadieneinteilung von Osteonekrosen im Kindesalter nach Chemotherapie gibt es aktuell kein etabliertes System, Studiengruppen bedienen sich momentan unterschiedlichen Klassifikationssystemen. Die konservative Therapie der Knochennekrosen umfasste bei unseren Patienten in unterschiedlicher Häufigkeit die Entlastung gewichtstragender Knochen und Gelenke, eine Vitamin D- und/oder Calcium-Substitution, Gaben ossärer Antiresorptiva, sowie Behandlungen mit hyperbarem Sauerstoff. Sechs (43 %) der Patienten mit Osteonekrosen wurden einer operativen Therapie zugeführt. Dazu zählten retrograde Anbohrungsverfahren, eine Nekroseausräumung und die Implantation autologer, mesenchymaler Stammzellen. Bei drei Patienten kam es zum totalendoprothetischen Gelenkersatz. Die Darstellung der Osteonekrose-Verläufe zeigt einen unvorhersehbaren Verlauf der Erkrankung und bestätigt auch den in der zeitgenössischen Literatur gewonnenen Eindruck: Durch das Fehlen von Leitlinien bezüglich Diagnostik und Therapie von Osteonekrosen nach Chemotherapie im Kindesalter ergibt sich eine sehr heterogene Stadieneinteilung und Behandler-anhängige Therapie. Osteonekrosen sind eine schwerwiegende Erkrankung, die die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen. In der Zukunft ist eine Einigung auf einheitliche Diagnostik- und Behandlungsstrategien notwendig.

Survival rates of children with acute lymphoblastic leukemia and Non-Hodgkin lymphoma have, thanks to therapeutic progress, drastically improved over the last decades. Thus, the long-term adverse effects of treatment gain increasing importance, one of those being osteonecrosis. The aim of this study is to analyze risk factors for the development of osteonecrosis after chemotherapy in children, while also taking factors into account that haven’t been considered in the context of osteonecrosis development yet. Furthermore, we want to depict incidence, time of onset, clinical phenotype, diagnostics and the individual courses of osteonecrosis within our patient population. We retrospectively assessed the medical charts of all children diagnosed with and/or treated for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma between 2001 and 2016 at the Department for Pediatric Oncology and Hematology of the Saarland University. In total, 158 patients were included in this study. Fourteen of these children developed osteonecrosis, which resulted in an incidence of 8,9 %. We identified age, body mass index and the intensity of treatment with glucocorticoids as statistically significant risk factors for the development of osteonecrosis. These results align with most of the published literature pertaining to this topic. The assessment of our patients’ supportive, antiinfectious therapies also revealed, to our knowledge for the first time, the use of quinolones and/or Caspofungin as significant risk factors for osteonecrosis development. This is of particular importance because life-threatening, opportunistic infections represent a common complication of cytostatic therapy, requiring appropriate treatment with antibiotics, antivirals or antimycotics. More frequently used agents became, among others, quinolones and echinocandins, because they achieved good results in supportive studies. Quinolones are known to have bone and cartilage toxicity as adverse effects, which is now also being linked to osteonecrosis. For echinocandins, no such adverse effect is known, except for arthralgia. Our results show that future studies aiming to identify risk factors for osteonecrosis development need to take the supportive therapy with antiinfectious agents into account. The observation of the individual courses of osteonecrosis revealed pain as an important symptom, many patients also reported restrained mobility. All of our patients had multifocal affection, mostly of the weight-bearing bones and joints. We confirmed the diagnosis of osteonecrosis, after clinical suspicion, using magnetic resonance imaging, which is the diagnostic imaging procedure of choice for the illness. Radiological staging was analyzed using the ARCO classification. This is a staging system for aseptic necrosis of the femoral head in adults. Currently, no established classification system for osteonecrosis after chemotherapy in children exists and study groups use varying staging systems at the moment. Conservative therapies of osteonecrosis in our patient population included non-weight-bearing, vitamin D and/or calcium supplementation, administration of antiresorptive agents and hyperbaric oxygen therapy. Six (43 %) of our osteonecrosis patients underwent surgical interventions. This included retrograde drilling, removal of necrotic bone and implantation of autologous mesenchymal stem cells. Three patients underwent total arthroplasty surgery. The presentation of the individual courses of osteonecrosis clarifies an unpredictable progression of the disease and also confirms the impression gained within contemporary literature: the lack of medical guidelines concerning diagnosis and treatment of osteonecrosis in children after chemotherapy leads to heterogenous classification and physician-dependent treatment. Osteonecrosis represents a severe illness, restricting the patients’ quality of life. In the future, guidelines on diagnostic and therapeutic strategies for osteonecrosis are necessary.