Stochastic spatial modelling of DNA methylation patterns and moment-based parameter estimation

Abstract

In the first part of this thesis, we introduce and analyze spatial stochastic models for DNA methylation, an epigenetic mark with an important role in development. The underlying mechanisms controlling methylation are only partly understood. Several mechanistic models of enzyme activities responsible for methylation have been proposed. Here, we extend existing hidden Markov models (HMMs) for DNA methylation by describing the occurrence of spatial methylation patterns with stochastic automata networks. We perform numerical analysis of the HMMs applied to (non-)hairpin bisulfite sequencing KO data and accurately predict the wild-type data from these results. We find evidence that the activities of Dnmt3a/b responsible for de novo methylation depend on the left but not on the right CpG neighbors. The second part focuses on parameter estimation in chemical reaction networks (CRNs). We propose a generalized method of moments (GMM) approach for inferring the parameters of CRNs based on a sophisticated matching of the statistical moments of the stochastic model and the sample moments of population snapshot data. The proposed parameter estimation method exploits recently developed moment-based approximations and provides estimators with desirable statistical properties when many samples are available. The GMM provides accurate and fast estimations of unknown parameters of CRNs. The accuracy increases and the variance decreases when higher-order moments are considered.

Im ersten Teil der Arbeit führen wir eine Analyse für spatielle stochastische Modelle der DNA Methylierung, ein wichtiger epigenetischer Marker in der Entwicklung, durch. Die zugrunde liegenden Mechanismen der Methylierung werden noch nicht vollständig verstanden. Mechanistische Modelle beschreiben die Aktivität der Methylierungsenzyme. Wir erweitern bestehende Hidden Markov Models (HMMs) zur DNA Methylierung durch eine Stochastic Automata Networks Beschreibung von spatiellen Methylierungsmustern. Wir führen eine numerische Analyse der HMMs auf bisulfit-sequenzierten KO Datens¨atzen aus und nutzen die Resultate, um die Wildtyp-Daten erfolgreich vorherzusagen. Unsere Ergebnisse deuten an, dass die Aktivitäten von Dnmt3a/b, die überwiegend für die de novo Methylierung verantwortlich sind, nur vom Methylierungsstatus des linken, nicht aber vom rechten CpG Nachbarn abhängen. Der zweite Teil befasst sich mit Parameterschätzung in chemischen Reaktionsnetzwerken (CRNs). Wir führen eine Verallgemeinerte Momentenmethode (GMM) ein, die die statistischen Momente des stochastischen Modells an die Momente von Stichproben geschickt anpasst. Die GMM nutzt hier kürzlich entwickelte, momentenbasierte Näherungen, liefert Schätzer mit wünschenswerten statistischen Eigenschaften, wenn genügend Stichproben verfügbar sind, mit schnellen und genauen Schätzungen der unbekannten Parameter in CRNs. Momente höherer Ordnung steigern die Genauigkeit des Schätzers, während die Varianz sinkt.