Vergleich von klinisch etablierten und experimentellen, auf Gadolinium basierenden Kontrastmitteln anhand eines Tumormodells in der Ultrahochfeld-MRT

Abstract

Im klinischen Alltag ist die MR-Bildgebung der Leber eine weit verbreitete und etablierte Methode. Seit der Einführung von Kontrastmitteln hat sich die Diagnosegenauigkeit deutlich erhöht. Die Kontrastmittel, die am häufigsten eingesetzt werden, basieren auf Gadolinium. Dazu gehören u.a. Gd-DTPA und Gd-BOPTA, die in dieser experimentellen Studie untersucht wur-den. In den letzten Jahren hat ein Trend zu immer höheren Feldstärken eingesetzt, für den der Begriff Ultrahochfeld-MRT eingeführt wurde. Mit zunehmender Feldstärke über 3,0 Tesla, verändern sich die Eigenschaften der bekannten auf Gadolinium basierenden Kontrastmittel. Das Ziel dieser Studie war der intra-und-interindividuelle Vergleich des Signal-zu-Rausch-Verhältnisses, des Kontrast-zu-Rausch-Verhältnisses sowie der Läsionsanreicherung der, auf Gadolinium basierenden Kontrastmittel, Gd-BOPTA (Multihance®, Bracco Imaging SpA, Italien), Gd-DPTA (Magnevist®, Bayer Healthcare, Deutschland) und Gd-BT-DO3A (Gadovist®, Bayer Healthcare, Deutschland) sowie des experimentellen Kontrastmittels P03277 (Guerbet Research, Aulnay-sous-Bois, Frankreich) in einem experimentell erzeugten Lebertumormodell bei Ratten mittels Ultrahochfeld-MRT bei 9,4 T. In zwei Versuchsgruppe bestehend aus jeweils 10 WAG-Ratten wurden Daten abwechselnd nach der Gabe von Gd-BOTPA und Gd-DTPA sowie nach Gabe von Gd-BT-DO3A und P03277 gewonnen. Die Ergebnisse wurden anschließend intraindividuell verglichen. Bei der Untersuchung der unterschiedlichen Kontrastmittel wurde ein 48-stündiges Zeitintervall eingehalten, um eine ausreichende Ausscheidung zu gewährleisten und den Tumorprogress so klein wie möglich zu halten. Bilddaten wurden an 10 aufeinander folgenden Zeitpunkten von 2-20 min. akquiriert. Gd-BOPTA wurde in einer Standarddosis von 0,1 mmol/kg KG, Gd-DTPA in einer Dosis von 0,2 mmol/kg Körpergewicht appliziert, Gd-BT-DO3A und P03277 jeweils in der Dosierung von 0,1 mmol/kg Körpergewicht. Für die Aufnahmen wurden dynamische T1-gewichtete FLASH-Sequenzen mit Atemtriggerung akquiriert. Es wurden die identischen Sequenzparameter verwendet. (TR/TE: 45/2,5 ms, Flipwinkel: 25°, Field of view (FOV): 50 x 50 mm2, Matrix: 256x256, Pixelgröße: 0,195x0,195 mm, Schichtdicke: 1 mm).

Gd-BOPTA zeigte im Vergleich zu Gd-DTPA sowohl statistisch signifikant höheres (p < 0,05) SNRLeber als auch einen höheren Kontrast zwischen Läsion und Leber (CNR). Beim Kontrast-zu-Rausch-Verhältnis zeigt Gd-BOPTA einen fast durchgehend negativen Kontrast zwischen Leber und Tumorgewebe mit Ausnahme zu den Messzeitpunkten 2 und 3.

Die Bestimmung der SNRTumor zeigte für die Kontrastmittel unterschiedliche Werte. Für alle bestimmten Parameter ergaben sich für P03277 signifikant höher Werte als für Gd-BT-DO3A. Im Gegensatz zu den anderen verwendeten Kontrastmitteln wird Gd-BOPTA aktiv von Hepatozyten aufgenommen und geht Interaktionen mit Proteinen ein. Diese Eigenschaft wird für die erhöhte und verlängerte Signalintensität verantwortlich gemacht. Die signifikant besseren Kontrasteigenschaften des experimentellen Kontrastmittels P03277 erklärt sich durch die, in Relation zu anderen klinischen Gd-Komplexen erhöhten Hydratationszahl, die es erlaubt gleichzeitig zwei Wasserstoffprotonen anzulagern. Die gewonnenen Ergebnisse könnten für zukünftige Perfusionsstudien interessant sein, da sich die Kontrasteigenschaften bei zunehmender Feldstärke verringern und eine höhere Relaxation bei Kontrastmitteln vorzuziehen wäre. Die beobachtete Kontrastmittelkinetik zeigt einen frühen Signalpeak und anschließend rasche Auswaschung. Dies ist für niedermolekulare Kontrastmittel typisch und bedingt durch eine zügige kapilläre Extravasation und frühe Reabsorption in das Kapillarsystem sowie eine rasche renale Elimination bedingt.

MR-Imaging of the liver is a well-established and broadly used clinical examination method. To enhance the efficacy of liver diagnosis, contrast agents (CA) have been introduced. The most frequently used contrast agents are based on gadolinium such as Gd-DTPA and Gd-BOPTA which have been used in this experimental study. During the past years there has been a trend to utilize higher magnetic field strength, resulting in the so-called ultra-high field MR imaging. With increasing field strengths above 3.0 T, the properties of the well-known contrast agents change. The aim of this study was the intra- and interindividual comparison of the signal-to-noise ratio (SNR), contrast-to-noise ratio (CNR) and lesion enhancement (LE) of Gd-based contrast agents (Gd-DTPA, (Magnevist®, Bayer Healthcare, Germany), Gd-BOPTA, (Multihance®, Bracco Imaging SpA, Italy, Gd-BT-DO3A (Gadovist®, Bayer Healthcare, Germany) and the experimental compound P03277 (Guerbet Research, Aulnay-sous-Bois, France)) in an experimentally induced rat-liver tumor model using a 9.4 T ultra-high field MR scanner. We examined two groups consisting of 10 female WAG rats each. In one group we compared intraindividually Gd-BOPTA with Gd-DTPA, in the other group Gd-BT-DO3A with P03277. The interval between the application of the different contrast agents included a rest period of at least 48 hours to ensure elimination of the contrast agents and to minimize tumor progression. Data acquisition was performed at ten consecutive timepoints after contrast agent application. Gd-BOPTA was administered with a dosage of 0.1 mmol/kg body weight, whereas Gd-DTPA was used at a dosage of 0.2 mmol/kg body weight. Gd-BT-DO3A and P03277 were administered at equal doses of 0.1 mmol/kg bodyweight. Imaging was performed by using a T1-weighted respiratory-gated FLASH sequence with identical imaging parameters (TR/TE: 45/2.5 ms, flip angle: 25°, field of view: 50 x 50 mm2, matrix: 256x256, pixel size: 0.195x0.195 mm, slice thickness: 1 mm).

Gd-BOPTA presented statistically significant (p < 0.05) higher SNR of liver tissue compared to Gd-DTPA as well as a higher contrast between the lesion and the liver (CNR). Gd-BOPTA presented, except for the timepoint 2 and 3, at nearly all time points negative contrast between tumor and liver. The determination of the SNR of the tumor after different contrast agents showed varied signal increase with partial statistical significance. Measurements demonstrated higher values for Gd-BOPTA. All measured values were significantly higher for P03277 as compared to Gd-BT-DO3A. The detected dynamics of the CA was characterized by an early signal peak and rapid washout. This typical behavior of low molecular CA is generated by an early capillary leakage and expeditious re-uptake as well as early renal elimination. The high enhancement properties of P03277 are explained by the increased hydration number of the complex. This enables a markedly higher relaxivity of this compound. In contrast to the other investigated contrast agents, Gd-BOPTA is absorbed by hepatocytes and interacts with plasma proteins. This characteristic may be responsible for the increased and prolonged signal intensity. This aspect could be interesting for future perfusion studies, since relaxation properties decrease with higher field strengths. Hence contrast agents with higher relaxivity might be preferable for future studies.