Cholesterinsynthese, Cholesterinresorption und Mortalität bei Hämodialysepatienten

Abstract

1.1 Deutsche Zusammenfassung 1.1.1 Hintergrund der Studie Hämodialysepatienten leiden unter einer sehr hohen kardiovaskulären Mortalitätsrate, welche nur teilweise durch die traditionellen Risikofaktoren erklärt werden kann. Es treten mit dem Verlust der Nierenfunktion Veränderungen des Lipidmetabolismus auf, wobei die LDL-Cholesterinwerte erstaunlich niedrig sind. In Untersuchungen zur Cholesterinsenkung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) zeigten sich bei unterschiedlichen Thera-pieregimen diskrepante Ergebnisse. Die Cholesterinhomöostase wird sowohl durch endogene Synthese als auch durch intestinale Resorption erreicht, welche jeweils durch unterschiedliche Therapien beeinflusst werden können. Durch eine Statin-Monotherapie kann zwar auch bei Dialysepatienten das LDL-Cholesterin gesenkt werden, ein Überlebensbenefit wurde damit jedoch nicht erreicht. Unter Kombination eines Statins mit dem intestinalen Cholesterinre-sorptionshemmer Ezetimib konnte eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse bei diesen Patienten erreicht werden. Patienten mit einer hohen Cholesterinresorption und einer niedri-gen Cholesterinsynthese profitieren weniger von einer Statin-Monotherapie. Besteht also bei Patienten mit CKD eine Änderung der Cholesterinhomöostase, die das zur Allgemeinbevölke-rung differierende Ergebnis erklärt? Die Bestimmung der Marker des Cholesterinmetabolis-mus wurde bereits zur Steuerung der lipidsenkenden Therapie empfohlen. Wir untersuchten in unserer Studie die Surrogatmarker der Cholesterinsynthese und Cholesterinresorption bei Hämodialysepatienten. 1.1.2 Methoden und Ergebnisse Wir bestimmten durch eine Gaschromatographie bei 113 Hämodialysepatienten Lathosterol als Surrogatmarker der Cholesterinsynthese und Cholestanol als Surrogatmarker der Choleste-rinresorption und verglichen diese Ergebnisse mit einer gesunden Kohorte von 229 Personen. Das Gesamtüberleben der Dialysepatienten wurde während einer Nachbetrachtung über 3,4 Jahre erfasst. Bei den Dialysepatienten zeigten sich auffallend höhere Cholestanolkonzentrationen und niedrigere Lathosterolkonzentrationen im Vergleich zu den gesunden Kontrollen (P < 0,001 jeweils). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Cholestanolkonzentration ein unab-hängiger Prädiktor der Mortalität war. Während des Follow-up starben 58 Patienten. Für hö-here Cholestanolkonzentrationen, entsprechend einer höheren Cholesterinresorption, konnte bei den Hämodialysepatienten in einer multivarianten Cox-Regresssionsanalyse nach Korrek-tur potentieller Einflussfaktoren ein schlechteres Outcome gezeigt werden (Hazard Ratio für Cholestanol über dem Median, 2,24 [95 % Konfidenzintervall (KI), 1,29-3,89]; P= 0,004). Für niedrigere Lathosterolkonzentrationen, entsprechend einer niedrigen Cholesterinsynthese, konnte dies nicht gezeigt werden (Hazard Ratio für Lathosterol unter dem Median 1,43 [95 % KI, 0,81-2,50]; P= 0,22). 1.1.3 Schlussfolgerungen Unsere Untersuchungen der Marker der Cholesterinhomöostase charakterisieren Hämodialy-sepatienten als „Cholesterinresorbierer“. In longitudinalen Analysen waren außerdem höhere Cholestanolkonzentrationen mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. Unsere Daten komplementieren die Ergebnisse von Studien zur Cholesterinsenkung bei Pati-enten mit chronischer Niereninsuffizienz und helfen diese diskrepanten Studienergebnisse genauer einzuordnen.

1.2 Summary 1.2.1 Background of the study Patients on hemodialysis suffer from a very high cardiovascular mortality rate, which is only partly explained by traditional risk factors. Along with the loss of renal function, derange-ments in lipid metabolism occur. Surprisingly the LDL-cholesterol levels of dialysis patients are rather low. Trials on cholesterol lowering therapy in subjects with chronic kidney disease (CKD) revealed discrepant results with different therapeutic regimes. Cholesterol homeostasis is determined by endogenous synthesis and intestinal absorption, which both can be influ-enced by different therapy strategies. Statin monotherapy led to an LDL cholesterol reduction in patients with CKD, but failed to show a survival benefit. In contrast, the combination of statin treatment and inhibition of intestinal absorption via ezetimibe showed a modest reduc-tion of cardiovascular events within these patients. The question arises whether there is a change of cholesterol homeostasis in patients suffering from CKD, which explains the differ-ent results to the general population. Individuals with high cholesterol absorption and a low cholesterol synthesis are less likely to benefit from a statin monotherapy. It has been suggest-ed to measure the markers of cholesterol metabolism in order to guide cholesterol-lowering therapy and we assessed in our study the surrogate markers of cholesterol synthesis and cho-lesterol absorption in hemodialysis patients. 1.2.2 Methods and Results We ascertained lathosterol as a surrogate marker of cholesterol synthesis and cholestanol as a surrogate marker of cholesterol absorption. This was performed with 113 hemodialysis pa-tients via gas chromatography and we compared the results with a cohort of 229 healthy per-sons. We recorded the overall survival in hemodialysis patients over a 3.4-year follow-up. We found out that hemodialysis patients had lower lathosterol levels (P < 0.001) and higher cholestanol levels (P < 0.001) compared to controls. Furthermore a high level of cholestanol was shown to be an independent predictor of mortality. A total of 58 patients died during fol-low-up. In a multivariate Cox regression analysis after adjustment for potential confounders, higher cholestanol, which indicates higher cholesterol absorption, prognosticates poor out-come among hemodialysis patients (hazard ratio for cholestanol above median, 2.24 [95% confidence interval (CI), 1.29-3.89]; P=0.004). Lower lathosterol, which indicates lower cho-lesterol synthesis, did not prognosticate a poor outcome (hazard ratio for lathosterol below median, 1.43 [95% CI, 0.81-2.50]; P=0.22). 1.2.3 Conclusions Our analysis, which investigated the markers of cholesterol metabolism, is able to identify hemodialysis patients as cholesterol absorbers. The longitudinal analysis shows that higher cholestanol levels were linked to all-cause mortality. Our study adds to the understanding of the conflicting results of the cholesterol lowering studies on patients with CKD.